托芬那酸合成工藝研究

李常青，陳曉濤

(青島泰諾信科技有限公司，山東 青島 266043)

托芬那酸，英文通用名為：tolfenamic acid，商品名為Clotam,化學(xué)名稱為2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，結(jié)構(gòu)式為：

托芬那酸是由丹麥GEA藥物有限公司開發(fā)的一種應(yīng)用廣泛的非甾體抗炎藥物，其主要作用機理是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)減少花生四烯酸(AA)向炎癥介質(zhì)前列腺素(PGs)轉(zhuǎn)化而起到消炎鎮(zhèn)痛作用，藥物在體內(nèi)幾乎完全作為托芬那酸的甘氨酸及葡萄醛酸結(jié)合物形式通過尿液排泄，沒有嚴(yán)重的特異性的毒性反應(yīng)[1-2]。因抑制環(huán)氧酶COX-1/COX-2的IC50為15.0，對COX-2有較強的選擇性，所以具有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用和較小的副作用[3]。

1983年5月日本東菱藥品工業(yè)以Clotam的商品名作為治療關(guān)節(jié)痛和偏頭痛人用藥上市，也被廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)、滑囊炎和痛經(jīng)等疾病的治療。1994年由Vetoquinol公司上市用于獸醫(yī)臨床，作為寵物藥用于狗、貓緩解骨關(guān)節(jié)相關(guān)的發(fā)炎和疼痛，還可用于豬、牛等家禽上呼吸道疾病的輔助治療。該藥物可同時應(yīng)用于人用和獸用市場，具有非常廣闊的市場潛力[4-5]。

1 合成路線

文獻報道的托芬那酸合成路線主要有3條，具體如下[5-7]：

路線1：鄰氯苯甲酸與堿金屬氫氧化物加入到甲基異丁基酮中，加熱升溫，然后加入3-氯-2-甲基苯胺、縛酸劑和催化劑，回流反應(yīng)，經(jīng)萃取、酸化、過濾、重結(jié)晶得到精制品。

路線2：鄰溴苯甲酸與3-氯-2-甲基苯胺在戊醇中反應(yīng)，粗品用苯和環(huán)己烷的混合溶劑進行精制。

路線3：鄰氯苯甲酸轉(zhuǎn)化成鉀鹽，在N,N-二甲基甲酰胺中與3-氯-2-甲基苯胺反應(yīng)，粗品用苯和N,N-二甲基甲酰胺混合溶劑精制。

2 實驗材料和方法

2.1 儀器和試劑

儀器：高效旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE-52C)；恒溫加熱磁力攪拌器(GS-2)；冷凝反應(yīng)裝置；數(shù)顯可控烘箱(101A-2型)；島津高效夜相色譜分析儀(IR-435)；BRUKER核磁共振儀(AVANCE500MHz)；Yanaco熔點儀(MP-500)；循環(huán)水式真空泵(SHZ-D)；機械攪拌等。

試劑：鄰氯苯甲酸(工業(yè)，98%)；3-氯-2-甲基苯胺(工業(yè)，98%)；氧化亞銅(化學(xué)純，99%)；銅粉(化學(xué)純，99%)；碳酸鉀(化學(xué)純，98%)；氫氧化鈉(化學(xué)純，98%)；鹽酸(化學(xué)純，36.5%)；無水乙醇(化學(xué)純，98%)。

2.2 反應(yīng)路線

2.3 操作方法

250 mL三口燒瓶中，依次加入15.6 g鄰氯苯甲酸、70.0 g 3-氯-2-甲基苯胺、1.0 g氧化亞銅、1.0 g銅粉和20.0 g碳酸鉀，攪拌升溫至125～130℃，保溫反應(yīng)6～8 h，TLC跟蹤檢測至鄰氯苯甲酸反應(yīng)完全。

反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾出過量的3-氯-2-甲基苯胺，加入4%氫氧化鈉溶液100 mL，攪拌15 min，抽濾，濾液用5%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值3～4，抽濾得托芬那酸粗品。50%乙醇重結(jié)晶，得托芬那酸成品，總收率73.2%，純度99.76%。熔點212～213℃(標(biāo)準(zhǔn)值210～214℃)；1H NMR(500MHz,DMSO)：δ13.082(s，1H)，δ9.591(s，1H)，δ7.902～7.916(d，1H)，δ7.355～7.380(t，1H)，δ7.313～7.319(d，1H)，δ7.198～7.266(q，2H)，δ6.688～6.749(d，1H)，δ6.771～6.790(t，1H)，δ2.398～2.496(d，3H)，表明該化合物為托芬那酸。

2.4 檢測方法[8-9]

托芬那酸標(biāo)樣的配制及標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作：準(zhǔn)確稱取25 mg托芬那酸標(biāo)樣(精確到0.0001 g)于25 mL容量瓶中，用甲醇溶解定容，再配制成1000、500、250、125、62.5 mg/mL 的濃度梯度，待HPLC 測定后以峰面積對濃度進行回歸，作標(biāo)準(zhǔn)曲線。

托芬那酸樣品的 HPLC分析：準(zhǔn)確稱取20 mg托芬那酸成品(精確到0.0001 g)于25 mL容量瓶中，用甲醇定容配制成800 mg/mL溶液，超聲波溶解樣品，過微孔濾膜后待HPLC測定，以峰面積定量，外標(biāo)法計算樣本濃度，進而計算含量。

3 結(jié)果與討論

3.1 不同催化劑對反應(yīng)的影響

由于鄰氯苯甲酸與3-氯-2-甲基苯胺間分子作用力的影響，反應(yīng)需要高溫條件，反應(yīng)時間較長(48 h)且轉(zhuǎn)化率很難達到終點。為解決高溫長時間反應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，通過采用銅系催化劑加速C-N鍵的形成，減少副反應(yīng)發(fā)生，提高收率和改善產(chǎn)品品質(zhì)。

由表1可以看出，催化劑種類的不同，使反應(yīng)時間、原料轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)品收率等方面產(chǎn)生了較大的影響。復(fù)合銅系催化劑能弱化分子間作用力影響，顯著改善鄰氯苯甲酸轉(zhuǎn)化率和提高反應(yīng)收率，較單一銅系催化劑效率更高。

表1 不同催化劑對反應(yīng)的影響Table 1 Influences of different catalyst on the reaction

3.2 3-氯-2-甲基苯胺用量對反應(yīng)的影響

目前大部分文獻為溶劑法合成工藝，采用N,N-二甲基甲酰胺、戊醇或甲基異丁基酮為溶劑，反應(yīng)完畢后高溫蒸干溶劑，操作困難且濃縮過程中產(chǎn)生更多的雜質(zhì)，導(dǎo)致收率和純度降低，后續(xù)產(chǎn)品精制過程繁瑣。

為克服上述工藝缺點，本工藝采用無溶劑條件，3-氯-2-甲基苯胺既做溶劑又做反應(yīng)物，反應(yīng)完畢后，蒸出過量的3-氯-2-甲基苯胺，下次可繼續(xù)使用。避免了溶劑體系與原料產(chǎn)生額外的副產(chǎn)物，節(jié)約溶劑，收率較高，所得產(chǎn)品純度高，經(jīng)一次重結(jié)晶即可達到質(zhì)量要求。

3.3 不同縛酸劑對反應(yīng)的影響

本步反應(yīng)副產(chǎn)物為氯化氫氣體，通常需要加入縛酸劑促進反應(yīng)進行完全。

由表2可以看出，縛酸劑的堿性強弱對反應(yīng)影響較大。由于兩種原料的取代基團較多，氫氧化鈉做縛酸劑時，反應(yīng)時間最短，但是副產(chǎn)物較多；有機堿做縛酸劑的效果類似；碳酸鉀作為弱堿性鹽，反應(yīng)時間和轉(zhuǎn)化率相對平衡，體系相容性好，產(chǎn)品質(zhì)量較好。

表2 不同縛酸劑對反應(yīng)的影響Table 2 Influences of different tie acid on the reaction

4 結(jié)論

本文完成了托芬那酸的合成方法研究，以3-氯-2-甲基苯胺和鄰氯苯甲酸為原料，采用無溶劑條件，經(jīng)重結(jié)晶，得托芬那酸成品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度99.76%，總收率73.2%。該方法反應(yīng)條件溫和，成本低，環(huán)境友好，適合規(guī)模化制備。