吳惠珍
【關鍵詞】 維生素D;子癇前期;機制
中圖分類號:R714.2 ? 文獻標志碼:A ? DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2020.07.013
子癇前期(Preeclampsia,PE)是妊娠期特有的疾病,發(fā)生在妊娠20周后,以高血壓和蛋白尿為主要表現(xiàn)的臨床綜合征,發(fā)病率為2%~8%,可伴有腦、心、肝、腎等重要臟器的功能損害,是導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一[1],國內(nèi)外學者對子癇前期的病因和發(fā)病機制做了大量的研究,形成的學說包括子宮螺旋小動脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內(nèi)皮細胞受損、遺傳因素、營養(yǎng)缺乏等,但至今仍不能闡明[2]。維生素D是人體所必需的一種維生素,對于人的身體健康有多效性,在維持免疫的調(diào)節(jié)、血壓的調(diào)節(jié)、骨骼的生長發(fā)育等過程發(fā)揮著非常重要的調(diào)控作用,缺乏維生素D會造成多種疾病。近幾年臨床研究顯示,孕婦缺乏維生素D和子癇前期的產(chǎn)生有關聯(lián)性?,F(xiàn)就維生素D的生理作用和維生素D影響子癇前期的相關機制作如下綜述。
1 維生素D概述
1.1 維生素D代謝及其生理作用 維生素D(VitD)是人體必不可少的脂溶性維生素,主要包括VitD2(麥角鈣化醇)和VitD3(膽鈣化醇),人體內(nèi)的維生素D主要以維生素D3形式存在,大部分經(jīng)皮膚內(nèi)的膽固醇衍生物在紫外線作用下合成,少部分經(jīng)由食物吸收。維生素D和維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后被運到肝臟內(nèi),在肝細胞內(nèi)經(jīng)過酶的作用生成了25-羥基維生素D,它是一種穩(wěn)定的維生素D的代謝產(chǎn)物,目前絕大多數(shù)研究均將25-羥基維生素D作為衡量體內(nèi)維生素D水平的檢測指標[3]。美國醫(yī)學研究所核準了維生素D缺乏(25-羥基維生素D水平<20 ng/mL)、不足(21~29 ng/mL)和充足(30~100 ng/mL)的定義[4],當前對于妊娠期維生素D缺乏的診斷多采取這一標準。25-羥基維生素D在腎小管內(nèi)經(jīng)1羥化酶的作用,生成有生物活性的1,25-羥基維生素D。1,25-羥基維生素D隨著循環(huán)運送到靶組織的不同部位,繼而充分展現(xiàn)內(nèi)分泌的功能作用。1,25-(OH)2D3除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣、磷代謝平衡作用外,還參與免疫應答、細胞生長、分化、凋亡等生理和病理學過程。它是骨代謝重要的調(diào)節(jié)激素,同時對皮膚組織、骨骼肌、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)組織、心血管、生殖器官等也具有重要作用[5]。
1.2 維生素D缺乏與產(chǎn)科相關的疾病 維生素D缺乏十分常見,據(jù)估計,全球有超過10億人缺乏維生素D[6],生育年齡婦女特別常見。維生素D缺乏癥不僅會影響骨骼健康,對妊娠、孕產(chǎn)婦、胎兒和產(chǎn)后結(jié)局都有很大影響[7]。目前的證據(jù)突出了維生素D在提供胎兒生命保障系統(tǒng)和胎兒發(fā)育(包括著床、胎盤形成、產(chǎn)后)方面的關鍵作用。懷孕期間的維生素D缺乏癥與胎盤功能不全,自然流產(chǎn)和早產(chǎn),先兆子癇,妊娠糖尿病,胎兒和兒童生長受損,后代自身免疫疾病風險增加的發(fā)生率相關。越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明生理妊娠需要正常的血漿維生素D水平。維生素D缺乏被認為是先兆子癇發(fā)生的獨立危險因素[8]。
2 維生素D與子癇前期
2.1 維生素D缺乏增加子癇前期的發(fā)病風險 多項研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會增加子癇前期的發(fā)病風險。ACHKAR等[9]對2002年至2010年在魁北克省魁北克市和新斯科舍省哈利法克斯的2個加拿大省份進行前瞻性隊列研究。參與者為孕婦169例PE和1975例對照,妊娠<20周時抽取孕婦血清,并進行25(OH)D測量。結(jié)果發(fā)生PE的婦女在平均胎齡為14周時,與對照組的婦女相比,其25(OH)D濃度顯著降低,認為孕婦維生素D缺乏,可能是PE的獨立危險因素。ZHAO等[10]對來自無錫市婦幼保健院13 806名孕婦進行了隊列研究,該組中的所有受試者在懷孕期間測量其血清25(OH)D濃度。發(fā)現(xiàn)母親維生素D缺乏的高患病率,在懷孕前不同BMI的孕婦具有不同的25(OH)D的血清濃度。不同年齡的孕婦血清25(OH)D濃度也存在顯著差異,隨后發(fā)生嚴重先兆子癇的孕婦血清25(OH)D濃度顯著低于未發(fā)生嚴重先兆子癇的孕婦,在調(diào)整相關混雜因素后,妊娠23~28周時母體維生素D缺乏與嚴重先兆子癇的概率增加密切相關。同樣SERRANO等[11]對從GenPE(遺傳學和先兆子癇)哥倫比亞登記處招募的婦女進行了病例對照研究。這是在8個哥倫比亞城市進行的多中心病例對照研究,使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法在1013例先兆子癇婦女和1015例對照組測量了25(OH)D的濃度。子癇前期婦女中52%存在維生素D缺乏,子癇前期組的25(OH)D濃度(平均29.99 g/mL;95%CI:29.40~0.58 ng/mL)顯著低于對照組(平均33.7 ng/mL;95%CI:33.20~4.30 ng/mL)。在未經(jīng)調(diào)整的模型中,母體維生素D缺乏癥[定義為母體25(OH)D濃度<30 ng/mL]與罹患先兆子癇的可能性增加相關(OR 2.10;95%CI:1.75~2.51)。校正協(xié)變量后,與對照組相比,維生素D缺乏癥女性子癇前期的發(fā)生率也有相似的增加(OR 2.18;95%CI:1.80~2.64),認為母親低濃度的25(OH)D會增加先兆子癇的風險,但這一證據(jù)可能并不表示因果關系,需要通過有力的臨床試驗來證實維生素D的濃度與先兆子癇風險之間存在明確的因果關系。
2.2 維生素D水平與子癇前期嚴重程度的相關性 血清維生素D水平與子癇前期病情嚴重程度存在相關性,BACA等[12]從1999年至2010年在賓夕法尼亞州匹茲堡市進行非整倍性篩查的12 861名女性血清中,隨機抽取了2327例妊娠亞組和所有其余子癇前期病例(n=650)。在妊娠20周或更短的時間內(nèi)對收集的母體血清中的25(OH)D進行了測定,評估了母體25(OH)D濃度與子癇前期總體及嚴重程度之間的關系,認為維生素D缺乏癥增加了先兆子癇嚴重程度的風險。近期有不同學者[13~14]研究也發(fā)現(xiàn): 子癇前期組孕婦 25(OH)D水平均顯著低于正常妊娠組,重度子癇前期孕婦血清 25(OH)D水平顯著低于輕度子癇前期孕婦,說明隨著病情加重,血清 25(OH)D水平逐漸降低。
由于受孕后到分娩前這個時期孕婦的身體里或許已經(jīng)出現(xiàn)和子癇前期有關的生理變化,所以檢測該時期維生素D的含量不能證明子癇前期不會造成維生素缺乏。因此維生素D和子癇前期之間的相互關系還要更加深入的研究探討。
3 維生素D影響子癇前期發(fā)生的相關性機制
3.1 維生素D參與胎盤的形成并影響胎盤的功能 維生素D參與胎盤的形成并且會在一定程度上影響胎盤的功能。維生素D能夠形成活化并且發(fā)揮生物學上的功能主要是依賴VDR活性酶的表達。維生素D可以和VDR進行結(jié)合并經(jīng)過轉(zhuǎn)錄等相關途徑促使胎盤的基因表達[13]。有相關研究證明,人類在孕育嬰兒的前三個月內(nèi),滋養(yǎng)層中的VDR活性酶表達增加,在這種情況下更加促使維生素D在胎盤形成的過程中發(fā)揮著重要的作用[14]。有研究表明早孕期缺乏維生素 D,可導致胎盤形成第一階段關鍵信號的傳遞障礙,導致胎盤血管重鑄而淺著床,最終引發(fā)子癇前期[15~17]。
3.2 維生素D對炎癥免疫調(diào)節(jié)的影響 維生素D對炎癥免疫有調(diào)節(jié)作用,在妊娠期發(fā)病率較高為妊娠期高血壓,這一并發(fā)癥的特點主要表現(xiàn)在母體出現(xiàn)全身的炎癥反應,炎癥往往會涉及許多的細胞,比如應激細胞、受損細胞等等[18]。有相關研究證明,孕婦患子癇疾病的前期,體內(nèi)的相關炎性因子含量相比正常情況下有所增加,抗炎癥因子含量會相對降低。維生素D在此過程中會發(fā)揮作用,作為一種免疫調(diào)節(jié)劑,可以通過活性因子VDR共同結(jié)合,調(diào)節(jié)抗炎因子的轉(zhuǎn)錄和表達。VDR活性酶廣泛存在人身體的各個組織當中,如T淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性粒細胞等[19]。其中免疫細胞中存在的VDR有效地證明了維生素D在免疫系統(tǒng)工作時起到重要作用[20]。有的研究人員提出假說,認為正是由于免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)失效,導致T細胞異常,最終導致孕婦妊娠期高血壓疾病發(fā)生。
3.3 維生素D對腎素-血管緊張素調(diào)節(jié)的影響 維生素D影響子癇前期的產(chǎn)生大概是依靠對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來進行[21]。維生素D靠它的配體與環(huán)磷酸腺苷連接,然后再連接蛋白,從而阻礙腎素的顯現(xiàn)。缺乏維生素D不僅容易增多身體里的腎素的顯現(xiàn)量,還容易異常增加身體里所含血管緊張素Ⅱ、醛固酮的數(shù)量。血管緊張素Ⅱ?qū)κ湛s血管有重要作用,從而會升高血壓[22]。另外,醛固酮可以使釋放一氧化氮的數(shù)量下降,抑制了內(nèi)皮功能的發(fā)揮,從而對子癇前期的產(chǎn)生造成影響。
3.4 維生素D對血清鈣離子濃度的影響 維生素D缺乏會使機體吸收鈣離子的含量下降,從而對子癇前期的產(chǎn)生造成影響[23]。促進鈣離子吸收的最重要因素是機體內(nèi)維生素D的含量。關于鈣代謝吸收的過程產(chǎn)生在孕后到分娩前的這段時期,增多的鈣離子隨著尿液排到身體外面,母親身體里的鈣離子轉(zhuǎn)送到胎兒身體里,上述過程都會減少母親身體里的鈣離子的數(shù)量[24] 。當前,有很多研究顯示子癇前期的出現(xiàn)或許和血清中鈣離子的含量低于正常值存在相關性,在受孕后到分娩期的這段時期補充必需的鈣可以防止子癇前期的產(chǎn)生[25]。因此,缺乏維生素D的孕婦,或許會因為吸收鈣離子的數(shù)量下降,從而使血清中鈣離子的含量低于正常值而產(chǎn)生子癇前期。
4 補充維生素D對子癇前期的影響
盡管維生素D在子癇前期的發(fā)展和嚴重程度中的確切作用尚不清楚。但是低水平的維生素D與子癇前期有相關性,補充維生素D是否能降低子癇前期的發(fā)生風險,NAGHSHINEH[26]在一項隨機對照試驗中,對兩組中的140名未生育孕婦在妊娠16周直至分娩前接受了600 IU/天的維生素D補充或不含維生素D的補充。研究結(jié)果表明在妊娠中期可以補充維生素D,盡管補充維生素D與先兆子癇之間無顯著關聯(lián),但能降低先兆子癇的風險。WAGNER等[27]把納入的研究對象分為三組之后分別進行維生素D的補充,劑量為400 IU、2000 IU、4000 IU,系統(tǒng)回顧分析后,接受補充維生素D的孕婦與沒有補充的孕婦相比,前者的子癇前期發(fā)生風險減少。HYPPNEN等[28]為了評估維生素D在先兆子癇發(fā)展中的作用,對2個大規(guī)模流行病學研究的新數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)的綜述和薈萃分析,研究表明孕婦血清低25(OH)D濃度會增加先兆子癇的風險,早期補充維生素D會降低這種風險。但目前尚無孕期推薦維生素D的攝入量以預防子癇前期的發(fā)生,各研究報道的補充攝入量范圍波動在400~2500 U/d[29]。當然,亦有學者對此持相反的看法,對于不一致的研究結(jié)果,結(jié)合維生素D在體內(nèi)的代謝過程,考慮可能同維生素D受體基因或代謝關鍵酶基因多態(tài)性有關[30]。
總之,人群中維生素D缺乏很常見,其可引發(fā)許多健康問題。當前的研究發(fā)現(xiàn)孕期維生素D水平低者子癇前期的發(fā)病風險明顯增加,缺乏維生素D和早期發(fā)生或者嚴重的子癇前期有著密切關系。維生素D水平對子癇前期有預測價值,且孕期及早補充維生素D有助于降低子癇前期的發(fā)病風險,但不是獨立影響因素。預防子癇前期的發(fā)生包括藥物治療、飲食療法和生活方式改變,最根本的治療仍是終止妊娠和胎盤娩出。
參 考 文 獻
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(收稿日期:2020-05-11 修回日期:2020-05-28)
(編輯:梁明佩)′U-±s)