維生素D缺乏與子癇前期相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳惠珍

【關(guān)鍵詞】 維生素D;子癇前期;機制

中圖分類號：R714.2 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.07.013

子癇前期（Preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，發(fā)生在妊娠20周后，以高血壓和蛋白尿為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，發(fā)病率為2%～8%，可伴有腦、心、肝、腎等重要臟器的功能損害，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一[1]，國內(nèi)外學(xué)者對子癇前期的病因和發(fā)病機制做了大量的研究，形成的學(xué)說包括子宮螺旋小動脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、遺傳因素、營養(yǎng)缺乏等，但至今仍不能闡明[2]。維生素D是人體所必需的一種維生素，對于人的身體健康有多效性，在維持免疫的調(diào)節(jié)、血壓的調(diào)節(jié)、骨骼的生長發(fā)育等過程發(fā)揮著非常重要的調(diào)控作用，缺乏維生素D會造成多種疾病。近幾年臨床研究顯示，孕婦缺乏維生素D和子癇前期的產(chǎn)生有關(guān)聯(lián)性。現(xiàn)就維生素D的生理作用和維生素D影響子癇前期的相關(guān)機制作如下綜述。

1 維生素D概述

1.1 維生素D代謝及其生理作用 維生素D（VitD）是人體必不可少的脂溶性維生素，主要包括VitD2（麥角鈣化醇）和VitD3（膽鈣化醇），人體內(nèi)的維生素D主要以維生素D3形式存在，大部分經(jīng)皮膚內(nèi)的膽固醇衍生物在紫外線作用下合成，少部分經(jīng)由食物吸收。維生素D和維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后被運到肝臟內(nèi)，在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過酶的作用生成了25-羥基維生素D，它是一種穩(wěn)定的維生素D的代謝產(chǎn)物，目前絕大多數(shù)研究均將25-羥基維生素D作為衡量體內(nèi)維生素D水平的檢測指標(biāo)[3]。美國醫(yī)學(xué)研究所核準(zhǔn)了維生素D缺乏（25-羥基維生素D水平<20 ng/mL）、不足（21～29 ng/mL）和充足（30～100 ng/mL）的定義[4]，當(dāng)前對于妊娠期維生素D缺乏的診斷多采取這一標(biāo)準(zhǔn)。25-羥基維生素D在腎小管內(nèi)經(jīng)1羥化酶的作用，生成有生物活性的1，25-羥基維生素D。1，25-羥基維生素D隨著循環(huán)運送到靶組織的不同部位，繼而充分展現(xiàn)內(nèi)分泌的功能作用。1，25-（OH）2D3除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣、磷代謝平衡作用外，還參與免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長、分化、凋亡等生理和病理學(xué)過程。它是骨代謝重要的調(diào)節(jié)激素，同時對皮膚組織、骨骼肌、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)組織、心血管、生殖器官等也具有重要作用[5]。

1.2 維生素D缺乏與產(chǎn)科相關(guān)的疾病 維生素D缺乏十分常見，據(jù)估計，全球有超過10億人缺乏維生素D[6]，生育年齡婦女特別常見。維生素D缺乏癥不僅會影響骨骼健康，對妊娠、孕產(chǎn)婦、胎兒和產(chǎn)后結(jié)局都有很大影響[7]。目前的證據(jù)突出了維生素D在提供胎兒生命保障系統(tǒng)和胎兒發(fā)育（包括著床、胎盤形成、產(chǎn)后）方面的關(guān)鍵作用。懷孕期間的維生素D缺乏癥與胎盤功能不全，自然流產(chǎn)和早產(chǎn)，先兆子癇，妊娠糖尿病，胎兒和兒童生長受損，后代自身免疫疾病風(fēng)險增加的發(fā)生率相關(guān)。越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明生理妊娠需要正常的血漿維生素D水平。維生素D缺乏被認(rèn)為是先兆子癇發(fā)生的獨立危險因素[8]。

2 維生素D與子癇前期

2.1 維生素D缺乏增加子癇前期的發(fā)病風(fēng)險 多項研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會增加子癇前期的發(fā)病風(fēng)險。ACHKAR等[9]對2002年至2010年在魁北克省魁北克市和新斯科舍省哈利法克斯的2個加拿大省份進(jìn)行前瞻性隊列研究。參與者為孕婦169例PE和1975例對照，妊娠<20周時抽取孕婦血清，并進(jìn)行25（OH）D測量。結(jié)果發(fā)生PE的婦女在平均胎齡為14周時，與對照組的婦女相比，其25（OH）D濃度顯著降低，認(rèn)為孕婦維生素D缺乏，可能是PE的獨立危險因素。ZHAO等[10]對來自無錫市婦幼保健院13 806名孕婦進(jìn)行了隊列研究，該組中的所有受試者在懷孕期間測量其血清25（OH）D濃度。發(fā)現(xiàn)母親維生素D缺乏的高患病率，在懷孕前不同BMI的孕婦具有不同的25（OH）D的血清濃度。不同年齡的孕婦血清25（OH）D濃度也存在顯著差異，隨后發(fā)生嚴(yán)重先兆子癇的孕婦血清25（OH）D濃度顯著低于未發(fā)生嚴(yán)重先兆子癇的孕婦，在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，妊娠23～28周時母體維生素D缺乏與嚴(yán)重先兆子癇的概率增加密切相關(guān)。同樣SERRANO等[11]對從GenPE（遺傳學(xué)和先兆子癇）哥倫比亞登記處招募的婦女進(jìn)行了病例對照研究。這是在8個哥倫比亞城市進(jìn)行的多中心病例對照研究，使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法在1013例先兆子癇婦女和1015例對照組測量了25（OH）D的濃度。子癇前期婦女中52%存在維生素D缺乏，子癇前期組的25（OH）D濃度（平均29.99 g/mL;95%CI：29.40～0.58 ng/mL）顯著低于對照組（平均33.7 ng/mL;95%CI：33.20～4.30 ng/mL）。在未經(jīng)調(diào)整的模型中，母體維生素D缺乏癥[定義為母體25（OH）D濃度<30 ng/mL]與罹患先兆子癇的可能性增加相關(guān)（OR 2.10;95%CI：1.75～2.51）。校正協(xié)變量后，與對照組相比，維生素D缺乏癥女性子癇前期的發(fā)生率也有相似的增加（OR 2.18;95%CI：1.80～2.64），認(rèn)為母親低濃度的25（OH）D會增加先兆子癇的風(fēng)險，但這一證據(jù)可能并不表示因果關(guān)系，需要通過有力的臨床試驗來證實維生素D的濃度與先兆子癇風(fēng)險之間存在明確的因果關(guān)系。

2.2 維生素D水平與子癇前期嚴(yán)重程度的相關(guān)性 血清維生素D水平與子癇前期病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，BACA等[12]從1999年至2010年在賓夕法尼亞州匹茲堡市進(jìn)行非整倍性篩查的12 861名女性血清中，隨機抽取了2327例妊娠亞組和所有其余子癇前期病例（n=650）。在妊娠20周或更短的時間內(nèi)對收集的母體血清中的25（OH）D進(jìn)行了測定，評估了母體25（OH）D濃度與子癇前期總體及嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，認(rèn)為維生素D缺乏癥增加了先兆子癇嚴(yán)重程度的風(fēng)險。近期有不同學(xué)者[13～14]研究也發(fā)現(xiàn)： 子癇前期組孕婦 25（OH）D水平均顯著低于正常妊娠組，重度子癇前期孕婦血清 25（OH）D水平顯著低于輕度子癇前期孕婦，說明隨著病情加重，血清 25（OH）D水平逐漸降低。

由于受孕后到分娩前這個時期孕婦的身體里或許已經(jīng)出現(xiàn)和子癇前期有關(guān)的生理變化，所以檢測該時期維生素D的含量不能證明子癇前期不會造成維生素缺乏。因此維生素D和子癇前期之間的相互關(guān)系還要更加深入的研究探討。

3 維生素D影響子癇前期發(fā)生的相關(guān)性機制

3.1 維生素D參與胎盤的形成并影響胎盤的功能 維生素D參與胎盤的形成并且會在一定程度上影響胎盤的功能。維生素D能夠形成活化并且發(fā)揮生物學(xué)上的功能主要是依賴VDR活性酶的表達(dá)。維生素D可以和VDR進(jìn)行結(jié)合并經(jīng)過轉(zhuǎn)錄等相關(guān)途徑促使胎盤的基因表達(dá)[13]。有相關(guān)研究證明，人類在孕育嬰兒的前三個月內(nèi)，滋養(yǎng)層中的VDR活性酶表達(dá)增加，在這種情況下更加促使維生素D在胎盤形成的過程中發(fā)揮著重要的作用[14]。有研究表明早孕期缺乏維生素 D，可導(dǎo)致胎盤形成第一階段關(guān)鍵信號的傳遞障礙，導(dǎo)致胎盤血管重鑄而淺著床，最終引發(fā)子癇前期[15～17]。

3.2 維生素D對炎癥免疫調(diào)節(jié)的影響 維生素D對炎癥免疫有調(diào)節(jié)作用，在妊娠期發(fā)病率較高為妊娠期高血壓，這一并發(fā)癥的特點主要表現(xiàn)在母體出現(xiàn)全身的炎癥反應(yīng)，炎癥往往會涉及許多的細(xì)胞，比如應(yīng)激細(xì)胞、受損細(xì)胞等等[18]。有相關(guān)研究證明，孕婦患子癇疾病的前期，體內(nèi)的相關(guān)炎性因子含量相比正常情況下有所增加，抗炎癥因子含量會相對降低。維生素D在此過程中會發(fā)揮作用，作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以通過活性因子VDR共同結(jié)合，調(diào)節(jié)抗炎因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。VDR活性酶廣泛存在人身體的各個組織當(dāng)中，如T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等[19]。其中免疫細(xì)胞中存在的VDR有效地證明了維生素D在免疫系統(tǒng)工作時起到重要作用[20]。有的研究人員提出假說，認(rèn)為正是由于免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)失效，導(dǎo)致T細(xì)胞異常，最終導(dǎo)致孕婦妊娠期高血壓疾病發(fā)生。

3.3 維生素D對腎素-血管緊張素調(diào)節(jié)的影響 維生素D影響子癇前期的產(chǎn)生大概是依靠對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來進(jìn)行[21]。維生素D靠它的配體與環(huán)磷酸腺苷連接，然后再連接蛋白，從而阻礙腎素的顯現(xiàn)。缺乏維生素D不僅容易增多身體里的腎素的顯現(xiàn)量，還容易異常增加身體里所含血管緊張素Ⅱ、醛固酮的數(shù)量。血管緊張素Ⅱ?qū)κ湛s血管有重要作用，從而會升高血壓[22]。另外，醛固酮可以使釋放一氧化氮的數(shù)量下降，抑制了內(nèi)皮功能的發(fā)揮，從而對子癇前期的產(chǎn)生造成影響。

3.4 維生素D對血清鈣離子濃度的影響 維生素D缺乏會使機體吸收鈣離子的含量下降，從而對子癇前期的產(chǎn)生造成影響[23]。促進(jìn)鈣離子吸收的最重要因素是機體內(nèi)維生素D的含量。關(guān)于鈣代謝吸收的過程產(chǎn)生在孕后到分娩前的這段時期，增多的鈣離子隨著尿液排到身體外面，母親身體里的鈣離子轉(zhuǎn)送到胎兒身體里，上述過程都會減少母親身體里的鈣離子的數(shù)量[24] 。當(dāng)前，有很多研究顯示子癇前期的出現(xiàn)或許和血清中鈣離子的含量低于正常值存在相關(guān)性，在受孕后到分娩期的這段時期補充必需的鈣可以防止子癇前期的產(chǎn)生[25]。因此，缺乏維生素D的孕婦，或許會因為吸收鈣離子的數(shù)量下降，從而使血清中鈣離子的含量低于正常值而產(chǎn)生子癇前期。

4 補充維生素D對子癇前期的影響

盡管維生素D在子癇前期的發(fā)展和嚴(yán)重程度中的確切作用尚不清楚。但是低水平的維生素D與子癇前期有相關(guān)性，補充維生素D是否能降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險，NAGHSHINEH[26]在一項隨機對照試驗中，對兩組中的140名未生育孕婦在妊娠16周直至分娩前接受了600 IU/天的維生素D補充或不含維生素D的補充。研究結(jié)果表明在妊娠中期可以補充維生素D，盡管補充維生素D與先兆子癇之間無顯著關(guān)聯(lián)，但能降低先兆子癇的風(fēng)險。WAGNER等[27]把納入的研究對象分為三組之后分別進(jìn)行維生素D的補充，劑量為400 IU、2000 IU、4000 IU，系統(tǒng)回顧分析后，接受補充維生素D的孕婦與沒有補充的孕婦相比，前者的子癇前期發(fā)生風(fēng)險減少。HYPPNEN等[28]為了評估維生素D在先兆子癇發(fā)展中的作用，對2個大規(guī)模流行病學(xué)研究的新數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述和薈萃分析，研究表明孕婦血清低25（OH）D濃度會增加先兆子癇的風(fēng)險，早期補充維生素D會降低這種風(fēng)險。但目前尚無孕期推薦維生素D的攝入量以預(yù)防子癇前期的發(fā)生，各研究報道的補充攝入量范圍波動在400～2500 U/d[29]。當(dāng)然，亦有學(xué)者對此持相反的看法，對于不一致的研究結(jié)果，結(jié)合維生素D在體內(nèi)的代謝過程，考慮可能同維生素D受體基因或代謝關(guān)鍵酶基因多態(tài)性有關(guān)[30]。

總之，人群中維生素D缺乏很常見，其可引發(fā)許多健康問題。當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)孕期維生素D水平低者子癇前期的發(fā)病風(fēng)險明顯增加，缺乏維生素D和早期發(fā)生或者嚴(yán)重的子癇前期有著密切關(guān)系。維生素D水平對子癇前期有預(yù)測價值，且孕期及早補充維生素D有助于降低子癇前期的發(fā)病風(fēng)險，但不是獨立影響因素。預(yù)防子癇前期的發(fā)生包括藥物治療、飲食療法和生活方式改變，最根本的治療仍是終止妊娠和胎盤娩出。

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（收稿日期：2020-05-11 修回日期：2020-05-28）

（編輯：梁明佩）′U-±s）