蒲地藍(lán)消炎口服液治療小兒手足口病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

黃 娟，張慶蓮，皮鳳娟，邵單炫

(瀘州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，四川 瀘州 646000)

手足口病(hand foot mouth disease，HFMD)是由人類腸道病毒引起的急性傳染病[1];其主要致病病原體為人類腸道病毒71與柯薩奇病毒A16。HFMD多發(fā)于學(xué)齡兒童，臨床表現(xiàn)為手、足和口腔等部位發(fā)生斑丘疹、皰疹，嚴(yán)重者可造成中樞神經(jīng)、呼吸神經(jīng)及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥甚至導(dǎo)致死亡，該病已連續(xù)數(shù)年居丙類傳染病首位[2]。西醫(yī)對(duì)于HFMD尚無有效治療手段，僅對(duì)癥處理，如退熱、抗炎和抗病毒治療等，中醫(yī)藥在該病的治療中逐漸顯現(xiàn)出優(yōu)勢。近年來，已有多項(xiàng)研究報(bào)道了蒲地藍(lán)消炎口服液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)抗病毒治療HFMD的療效和安全性，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)其臨床效果，本研究采用薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)蒲地藍(lán)消炎口服液用于小兒HFMD的療效、安全性，以期為臨床藥物治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，不論是否使用盲法和分配隱藏；文種為中英文。

1.1.2 研究對(duì)象：HFMD患兒，排除重癥患兒；年齡不限；診斷標(biāo)準(zhǔn)明確。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組患兒采用常規(guī)抗病毒藥治療；研究組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用蒲地藍(lán)消炎口服液，用法不限；兩組患兒采用相同的基礎(chǔ)對(duì)癥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)主要結(jié)局指標(biāo)為臨床治療總有效率；(2)次要結(jié)局指標(biāo)，包括發(fā)熱消退時(shí)間、皰疹消退時(shí)間、潰瘍消退時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：無法獲得全文、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；有明顯錯(cuò)誤或缺陷、無主要結(jié)局指標(biāo)以及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；干預(yù)措施包括其他中藥的文獻(xiàn)；質(zhì)量嚴(yán)重偏倚(C級(jí)，即質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)其中任何一條或多條完全不滿足或未使用或不正確)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、the Cochrane Library等，檢索時(shí)限為從建庫起至2019年2月12日。中文檢索詞包括“手足口病”“蒲地藍(lán)”和“蒲地蘭”；英文檢索詞包括“Pudilan Xiaoyan Oral Liquid”“hand foot and mouth disease”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并錄入數(shù)據(jù)，若有分歧，則咨詢第3名研究人員討論確定。提取的資料包括所納入文獻(xiàn)的基本信息(第一作者、發(fā)表年份等)、研究設(shè)計(jì)的方法學(xué)、納入研究患者的基線資料(樣本量、年齡等)、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等。按照Cochrane手冊5.1.0版評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)表示,均計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則需要對(duì)異質(zhì)性的來源進(jìn)行分析[4-5]。如果無法消除各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但各研究間具有臨床同質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；臨床異質(zhì)性十分顯著時(shí)，僅進(jìn)行描述性分析[6]。采用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

初步檢索到455篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)；排除重復(fù)文獻(xiàn)后共計(jì)278篇；閱讀題目、摘要后獲得90篇文獻(xiàn)；仔細(xì)評(píng)估全文，排除干預(yù)措施不符、非隨機(jī)分組、無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)不全或有誤、C級(jí)質(zhì)量等文獻(xiàn)后，最終納入20篇[7-26]。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Essential feature of the included literature

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的20篇文獻(xiàn)均為RCT，其中8篇[7，10-12，18-19，23，26]提及采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，2篇[8，20]提及采用抽簽的方法進(jìn)行分組，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)分組；所有文獻(xiàn)均未提及是否進(jìn)行分配隱藏和是否使用盲法，選擇性報(bào)道和其他偏倚情況均不清楚，所有研究中兩組患兒基線資料基本具有可比性。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1—2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖Fig 2 Summary of bias risk of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：20篇文獻(xiàn)[7-26]均報(bào)告了臨床治療總有效率，涉及2 182例患兒，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，使用蒲地藍(lán)消炎口服液與常規(guī)抗病毒藥聯(lián)合治療的患兒(研究組)的總有效率顯著高于單純使用常規(guī)抗病毒藥治療的患兒(對(duì)照組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.18，95%CI=1.14～1.22，P<0.001)，見圖3。

圖3 兩組患兒總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.2 發(fā)熱消退時(shí)間：17篇文獻(xiàn)[7-12，14-24]報(bào)告了發(fā)熱消退時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，使用蒲地藍(lán)消炎口服液與常規(guī)抗病毒藥聯(lián)合治療的患兒(研究組)的發(fā)熱消退時(shí)間明顯優(yōu)于單純使用常規(guī)抗病毒藥治療的患兒(對(duì)照組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.39，95%CI=-1.61～-1.16，P<0.001)，見圖4。

2.3.3 皰疹消退時(shí)間：17篇文獻(xiàn)[7-12，14-24]報(bào)告了發(fā)熱消退時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，使用蒲地藍(lán)消炎口服液與常規(guī)抗病毒藥聯(lián)合治療的患兒(研究組)的皰疹消退時(shí)間明顯優(yōu)于單純使用常規(guī)抗病毒藥治療的患兒(對(duì)照組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.91，95%CI=-2.20～-1.63，P<0.001)，見圖5。

2.3.4 潰瘍消退時(shí)間：15篇文獻(xiàn)[7，9-12，14-16，18-24]報(bào)告了發(fā)熱消退時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，使用蒲地藍(lán)消炎口服液與常規(guī)抗病毒藥聯(lián)合治療的患兒(研究組)的皰疹消退時(shí)間明顯優(yōu)于單純使用常規(guī)抗病毒藥治療的患兒(對(duì)照組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.45，95%CI=-1.69～-1.21，P<0.001)，見圖6。

圖6 兩組患兒潰瘍消退時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of comparison of disappearance time of ulcer between two groups

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率：5篇文獻(xiàn)[7，9，14，19，25]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率，涉及646例患兒。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，使用蒲地藍(lán)消炎口服液與常規(guī)抗病毒藥聯(lián)合治療患兒(研究組)與單純使用常規(guī)抗病毒藥治療患兒(對(duì)照組)的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.14，95%CI=0.69～1.88，P>0.001)，見圖7。

圖7 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.3.6 發(fā)表偏倚：以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。結(jié)果顯示，倒漏斗圖左右對(duì)稱性稍欠佳，說明可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 總有效率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of total effective rate

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)古籍中對(duì)于HFMD沒有明確的記載，但眾多學(xué)者將其歸于“溫病”“濕溫”等范疇，多因內(nèi)生火熱之邪，又受外邪侵襲而致病。有研究結(jié)果顯示，HFMD的初中期以邪犯肺脾和濕熱毒盛證為主，故在治療方面應(yīng)以去邪、清熱解毒和除濕為主[27]。蒲地藍(lán)消炎口服液的藥味組成包括蒲公英、板藍(lán)根、紫花地丁和黃芩等，組方中蒲公英清熱解毒，善治一切疔瘡；板藍(lán)根清熱利咽；紫花地丁清熱解毒；黃芩清熱燥濕；諸藥合用，共奏清熱解毒、抗炎消腫之效。有研究結(jié)果表明，蒲地藍(lán)消炎口服液對(duì)免疫功能低下小鼠的免疫能力有一定的提高作用[28]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的臨床治療總有效率、發(fā)熱消退時(shí)間、皰疹消退時(shí)間和潰瘍消退時(shí)間均明顯優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相近，說明蒲地藍(lán)消炎口服液用于HFMD有一定的療效，且不增加不良反應(yīng)。

本研究存在的局限性：(1)次要結(jié)局指標(biāo)中，發(fā)熱消退時(shí)間、皰疹消退時(shí)間及潰瘍消退時(shí)間各研究結(jié)果間的異質(zhì)性均較高，嘗試進(jìn)行敏感性分析及亞組分析也未能降低其異質(zhì)性，分析原因，樣本量的差異、治療方案及結(jié)局指標(biāo)的不一致性均可能導(dǎo)致異質(zhì)性偏高。鑒于各研究間仍存在臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。(2)所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低，特別是分配隱藏及盲法的運(yùn)用均未提及，可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。(3)本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)前未進(jìn)行注冊。

《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于修訂追風(fēng)透骨制劑和蒲地藍(lán)消炎制劑處方藥說明書的公告(2018年第77號(hào))》要求，對(duì)蒲地藍(lán)制劑(含口服液)的不良反應(yīng)及禁忌證進(jìn)行補(bǔ)充，促進(jìn)臨床用藥的規(guī)范性。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)也可為蒲地藍(lán)消炎口服液的規(guī)范使用及適應(yīng)證擴(kuò)充方面提供一定的文獻(xiàn)支持，但是，關(guān)于該藥治療小兒HFMD的有效性和安全性還需大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。