注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球聯合屈螺酮炔雌醇片長期維持治療減緩Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宮內膜異位癥腹腔鏡保守手術后復發(fā)的臨床療效觀察

王慧香，肖 巍，倪成香，孫 燕

(首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院婦產科，北京 100730)

卵巢子宮內膜異位癥是指功能性子宮內膜的腺體或間質異位種植、生長在卵巢皮質內，隨激素水平波動、規(guī)律性出血而形成的疾病，在育齡期女性中常見，其病因不明，臨床發(fā)病率較高[1]。目前，保留生育功能的保守性手術，即腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剔除術為首選的治療方法[2]。但由于卵巢子宮內膜異位癥具有易侵襲的生物學特性，術中發(fā)現Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宮內膜異位癥患者的病變廣泛、粘連致密，術后常伴有病灶殘留，因此，保守性手術后復發(fā)率高，術后常常需要藥物維持治療[3]。研究結果表明，卵巢子宮內膜異位癥保守手術后藥物維持治療可減滅殘余病灶、推遲或預防復發(fā)[4-5]。本研究中對Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宮內膜異位癥患者在腹腔鏡術后注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療基礎上給予屈螺酮炔雌醇片長期維持治療，探討其對復發(fā)的影響，為臨床治療提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年1月至2018年1月在北京同仁醫(yī)院婦科因卵巢子宮內膜異位癥行腹腔鏡保守手術的患者76例。納入標準：(1)年齡20～40歲；(2)近期無生育計劃；(3)無肝腎功能損害和肝腎疾病，無血栓栓塞史，無內分泌疾病，無激素依賴性腫瘤病史；(4)6個月內無激素類藥物服用史；(5)術前常規(guī)化驗檢查無手術禁忌證；(6)單側或雙側卵巢囊腫，直徑4～8 cm，術中子宮內膜異位癥分期(r-AFS，1996年美國生育學會第3次修訂)[6]均為Ⅲ—Ⅳ期，術后經病理檢查證實均為卵巢子宮內膜異位囊腫；(7)出院后按醫(yī)囑于婦科門診定期復查者。采用抽簽法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組38例。觀察組患者年齡21～38歲；對照組患者年齡20～39歲。兩組患者手術年齡、術前主訴疼痛、術前超聲提示囊腫側別、血清CA125水平及術中r-AFS分期等資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。本研究患者或家屬簽署均已知情同意書，并經過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組患者術前資料比較Tab 1 Comparison of preoperative data between two groups

1.2 方法

所有患者均于月經結束3 d內入院手術，采用氣管插管全身麻醉，頭低30°傾斜體位，常規(guī)建立二氧化碳氣腹后行腹腔鏡探查及r-AFS分期評估，排除卵巢惡性腫瘤后行卵巢囊腫剝除術；鈍、銳性分離卵巢子宮內膜異位囊腫與周圍組織、器官間粘連，分離過程中囊腫破裂，立即吸凈巧克力液并反復沖洗囊腔后，適當擴大囊腫破口，鈍性撕拉分離剝除囊腫壁，剝離過程中如發(fā)現活躍出血，吸引器沖洗，準確暴露出血點后，雙極電凝精準點狀止血，將完整剝除的囊腫壁裝入取物袋取出送病理檢查；打開封閉的直腸子宮間隙，恢復盆腔解剖結構；腹腔腹膜表淺異位病灶用氬氣刀燒灼氣化。所有患者術后首次月經第1日給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(規(guī)格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg)3.75 mg，皮下注射，之后每28 d給藥1次，連續(xù)6次。觀察組患者遵醫(yī)囑給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療6次(給藥方法及劑量同對照組)后，于月經來潮第1日開始口服第1片屈螺酮炔雌醇片(規(guī)格：每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg)，之后1日1片，連服21 d為1個周期；停藥7 d，開始下一周期。部分由于自身原因未口服屈螺酮炔雌醇片的患者納入對照組。

1.3 觀察指標與療效評定標準

(1)分別在術前、術后24個月對所有患者進行總主觀癥狀評分測定，根據患者的盆腔癥狀(包括慢性盆腔痛、性交痛及痛經等)和體征(即婦科檢查時發(fā)現的盆腔觸痛、結節(jié))進行評分，每項0～3分。盆腔癥狀總分為9分(即3項癥狀評分之和)，陽性體征總分為6分(即2項體征評分之和)，盆腔癥狀評分、陽性體征評分之和為總主觀癥狀評分(滿分15分)，評分越高表示主觀癥狀越差。(2)患者術后以婦科門診復查的方式隨訪，術后6個月中每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次。隨訪的內容包括：患者用藥情況、患者的癥狀、婦科檢查、血清CA125測定及盆腔超聲檢查等。記錄患者復發(fā)的時間，計算手術和復發(fā)日期之間的時間長度，以月為單位。

1.4 復發(fā)判斷標準

(1)術后癥狀緩解3個月后，病變復發(fā)并加重；(2)術后盆腔陽性體征消失后，再次出現或加重至術前水平；(3)術后超聲檢查發(fā)現新的卵巢子宮內膜異位病灶；(4)血清CA125水平降低后再次升高，且除外其他疾?。环仙鲜?2)(3)(4)項標準之一且伴或不伴有(1)項標準者診斷為復發(fā)[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者術前、術后24個月總主觀癥狀評分比較

術后24個月，兩組患者盆腔癥狀評分、體征評分和總主觀癥狀評分較術前明顯降低；術后24個月，觀察組患者以上評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術前、術后24個月總主觀癥狀評分比較分)Tab 2 Comparison of subjective symptom score between two groups before surgery and after surgery of 24 months

2.2 兩組患者復發(fā)情況比較

歷時24～48個月，隨訪患者中共有6例復發(fā)。其中對照組5例，平均復發(fā)時間為術后18月，累計復發(fā)率為13.1%；觀察組1例，復發(fā)時間為術后34個月，累計復發(fā)率為2.6%。根據復發(fā)判定標準，復發(fā)病例可同時出現多種癥狀、體征。其中痛經、性交痛及慢性盆腔痛等癥狀再發(fā)者2例；婦科檢查提示盆腔觸痛結節(jié)者2例；婦科彩超檢查新發(fā)現、直徑>3 cm的卵巢子宮內膜異位囊腫者6例；血清CA125水平降低后再次升高者1例，見表3。

表3 兩組患者復發(fā)情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of recurrence between two groups[cases(%)]

3 討論

近年來，醫(yī)學界對卵巢子宮內膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展及診治有了新的認識，改善患者生活質量成為該病治療的核心內容[8]。卵巢子宮內膜異位癥是雌激素依賴性疾病、慢性復發(fā)性疾病，其患者大多為育齡期女性，有生育要求，手術的目的是在有效切除病灶的同時保留生育功能。腹腔鏡手術雖可以確診并有效切除肉眼可見的病灶，但由于卵巢子宮內膜異位癥成因復雜、具有容易侵襲的類似于惡性腫瘤的生物學行為、可以發(fā)生癌變及保守手術后容易復發(fā)等特性，因此，應建立以臨床問題為導向、年齡為分層的多維度綜合長期管理方案，規(guī)范手術的時機和方式，強調藥物治療的主導作用，用藥物控制病情發(fā)展，避免重復手術操作，旨在提高患者生活質量[9-11]。本研究中所有患者均為育齡期女性，近期無生育要求，均采用腹腔鏡保守手術治療，手術均由同一組醫(yī)師完成，在一定程度上減少了誤差的形成；術后引入長期管理理念，與患者協(xié)商制訂長期管理方案，出院囑患者定期復診、藥物長期維持治療。

注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球是目前公認治療卵巢子宮內膜異位癥的有效藥物，通過與受體結合使垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素節(jié)律消失，抑制卵泡發(fā)育和排卵，致使血雌激素達到絕經期水平，長期使用后使異位內膜萎縮甚至死亡[12-13]。注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球使用時限一般不超過6個月，延長用藥時間可導致絕經期癥狀、骨質流失等一系列副作用，需要反向添加，以減少藥物副作用。據報道，重度卵巢子宮內膜異位癥術后應用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球輔助治療較口服避孕藥輔助治療效果更佳，可明顯降低患者性激素水平和主觀癥狀評分，有效延緩復發(fā)[14]。宋海萍等[15]的研究結果表明，醋酸亮丙瑞林緩釋微球與坤泰膠囊聯合應用可有效抑制卵巢子宮內膜異位囊腫術后復發(fā)，坤泰膠囊可對抗應用促性腺激素釋放激素激動劑引起的低雌激素癥狀。屈螺酮炔雌醇片是口服避孕藥，每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg，通過抑制排卵、抑制子宮內膜生長、減少月經量和前列腺素分泌等降低宮腔壓力、緩解子宮痙攣來治療痛經，是卵巢子宮內膜異位癥相關疼痛的一線治療藥物[5-6]。張慧君等[16]的研究結果顯示，深度卵巢子宮內膜異位癥術后使用屈螺酮炔雌醇長期維持治療可降低手術風險，降低患者疼痛程度，提高患者生活質量。有研究結果表明，卵巢子宮內膜異位癥術后長期口服避孕藥(>12個月)不僅可以控制痛經，還可以明顯減少復發(fā)[17-19]。本研究中，觀察組患者在卵巢子宮內膜異位癥腹腔鏡保守治療后應用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球6次后，給予屈螺酮炔雌醇片長期維持治療2年以上，其總主觀癥狀評分明顯優(yōu)于對照組，累計復發(fā)率明顯低于對照組，與Lee等[20]的研究結果類似。其可能的機制是短期應用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球導致體內雌激素水平降低，從而促進卵巢子宮內膜異位病灶萎縮，后續(xù)以屈螺酮炔雌醇片長期周期性維持治療，既可以使前期異位的內膜病灶繼續(xù)保持萎縮狀態(tài)，還可以持續(xù)改善卵巢子宮內膜異位癥引起的疼痛，對減緩保守手術后的遠期復發(fā)、延緩復發(fā)時間有效。且屈螺酮炔雌醇片價格相對便宜，副作用小，適合長期用藥。

綜上所述，Ⅲ—Ⅳ期卵巢子宮內膜異位癥腹腔鏡保守手術后，應用屈螺酮炔雌醇片長期維持治療可明顯緩解患者臨床癥狀，有效降低遠期復發(fā)率，延緩疾病復發(fā)時間，有一定的臨床應用價值。