四種藥物治療精神分裂癥的療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)評價Δ

劉宏明，王 建，陳盛陽

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408400； 2.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518001)

精神分裂癥是一種涉及思維、情感、意識及認(rèn)知行為等多方面障礙的常見精神疾病[1-2]。青壯年是主要的發(fā)病人群，患者起初通常智力正常、意識清楚，但伴隨疾病的發(fā)展可能會造成患者智力等發(fā)生損害[3-4]?；颊甙l(fā)病后，除對其日常生活、工作等造成嚴(yán)重影響外，還可能造成意外傷害，給患者家庭與社會帶來重大負(fù)擔(dān)[5]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國精神疾病發(fā)病率已升至15.6‰，作為十大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最重的疾病之一，其誘導(dǎo)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約占所有疾病負(fù)擔(dān)的20.0%[6]。針對精神分裂癥的治療更多的是采用藥物治療，因此，一線抗精神病藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究是醫(yī)學(xué)和藥學(xué)工作者的關(guān)注重點(diǎn)，亦是醫(yī)學(xué)和藥學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)問題之一。本研究應(yīng)用成本-效果分析法評價四種一線抗精神病藥用于治療精神分裂癥的經(jīng)濟(jì)性、有效性及安全性，旨在為優(yōu)化精神分裂癥治療用藥方案、節(jié)約治療用藥費(fèi)用提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年4—8月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院診療的門診及住院精神分裂癥患者565例的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神疾病診斷手冊第5版 (DSM-Ⅴ) 中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)性別不限，年齡18～65歲；(3)使用抗精神病藥單一。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期、哺乳期婦女或計劃妊娠者；(2)有嚴(yán)重軀體疾患如癲癇、肝腎損傷、糖尿病及血液系統(tǒng)疾病等；(3)伴有酒精等物質(zhì)濫用者；(4)嚴(yán)重軀體殘疾，無法完成隨訪或有關(guān)技能訓(xùn)練者；(5)必須長期聯(lián)合應(yīng)用其他藥物如抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑及抗癲癇藥者。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不合格病例，最終納入500例病例資料進(jìn)行回顧性研究；年齡18～64歲，平均(42±5.3歲)；病程1～36年。按照用藥方案分為A組(128 例)、B組(126 例)、C組(123 例)和D組(123 例)。A組患者中，男性63例，女性65例；年齡18～63歲，平均(41±5.8)歲。B組患者中，男性64例，女性62例；年齡19～64歲，平均(42±4.7)歲。C組患者中，男性61例，女性62例；年齡20～64歲，平均(43±4.5)歲。D組患者中，男性60例，女性63例；年齡19～63歲，平均(42±5.2)歲。四組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

A組患者采用利培酮片(規(guī)格：1 mg)口服，維持劑量2～6 mg/d。B組患者采用奧氮平片(規(guī)格：5 mg)口服，維持劑量5～15 mg/d。C組患者采用阿立哌唑口崩片(規(guī)格：5 mg)口服，維持劑量10～30 mg/d。D組患者采用富馬酸喹硫平片[規(guī)格：0.1 g(按C21H25N3O2S計)]口服，維持劑量150～750 mg/d。四組患者服藥療程均>6個月，收集病例資料按6個月為時間節(jié)點(diǎn)。治療期間，必要時四組患者均可根據(jù)臨床需要加用阿普唑侖、氯硝西半等改善睡眠；加用二甲雙胍、格列吡嗪等糾正血糖；加用鹽酸苯海索、鹽酸普萘洛爾等對抗藥品不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察四組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況和復(fù)發(fā)情況，并四種治療方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

采用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評分減分率評定臨床療效[7]。治愈：PANSS減分率≥75%；顯效：PANSS減分率為50%～<75%；有效：PANSS減分率為25%～<50%；無效：PANSS減分率<25%；總有效率=(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

參照藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，成本包含直接成本、間接成本和隱性成本[8-10]。直接成本是藥品成本+檢查檢驗(yàn)成本+住院成本的總和，是醫(yī)療服務(wù)項目產(chǎn)生的直接費(fèi)用；間接成本包括交通費(fèi)和誤工費(fèi)等患者個人及其監(jiān)護(hù)人員的經(jīng)濟(jì)損失；隱性成本則是指患者因治療疾病造成的精神困擾、失眠及生活困擾等隱形損失。考慮到間接成本與隱性成本涉及的因素較多，患者之間存在較大差異，故本研究僅就治療精神分裂癥藥品成本進(jìn)行對比。以總有效率為效果，進(jìn)行成本-效果分析、增量成本-效果分析和敏感度分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 四組患者臨床療效比較

A、B、C及D組患者的總有效率分別為88.28%(113/128)、89.68%(113/126)、89.43%(110/123)及88.62%(109/123)，四組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明四種用藥方案治療精神分裂癥的療效相似。四組患者臨床療效比較見表1。

表1 四組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy among four groups [cases(%)]

2.2 兩組患者治療成本比較

本研究所述成本差異僅為藥品成本差異。(1)A組患者服用利培酮片(規(guī)格：1 mg×60片/盒，2019年3月8日重慶市集中采購中選價格為10.02元/盒)，平均藥品成本為112.23元。(2)B組患者服用奧氮平片(規(guī)格：5 mg×14片/盒，2019年3月8日重慶市集中采購中選價格價格：77.44元/盒)，平均藥品成本為1 858.56元。(3)C組患者服用阿立哌唑口崩片(規(guī)格：5 mg×20片/盒，價格：46.93元/盒)，平均藥品成本為1 576.86元。(4)D組患者服用富馬酸喹硫平片(規(guī)格：100 mg×30片/盒，價格：48.57元/盒)，平均藥品成本為1 087.98元。

2.3 成本-效果分析

成本-分析結(jié)果顯示，A組方案成本-效果比(C/E)為1.27，較B組的20.72、C組的17.63和D組的12.28低且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。增量成本-效果比(ΔC/ΔE)表示每增加1個效果單位所需增加的成本，常用最低成本作參照。本研究用A組作參照，與A組比較值越小表明追加成本越有意義，則該方案優(yōu)勢越大。結(jié)果顯示，B組方案的ΔC/ΔE為1 247.38，追加成本優(yōu)勢最大；而C組、D組方案的ΔC/ΔE分別為9 764.20、2 869.85，提示增加成本療效反而降低。由成本-效果分析可見，A組為最優(yōu)勢方案，見表2。

表2 四組方案的成本-效果分析結(jié)果Tab 2 Comparison of cost-effectiveness analysis among four groups

2.4 敏感度分析

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的數(shù)據(jù)通常存在不確切的因素，且分析結(jié)果常受一些難以控制的因素影響，所以需要采用敏感度分析來驗(yàn)證不同的假設(shè)對成本-效果降低結(jié)果的影響。自2019年“藥品集中帶量采購”政策實(shí)施以來，利培酮片與奧氮平片屬于帶量采購品種，鑒于利培酮片價格較低，后期降價可能性低，故假設(shè)其他三種藥品費(fèi)用20%進(jìn)行敏感度分析，得出原結(jié)論不受各組敏感性分析的影響，見表3。

表3 敏感度分析結(jié)果Tab 3 Sensitivity analysis results

2.5 四組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

收集四組抗精神病藥治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)，A組患者(利培酮片)發(fā)生最多的不良反應(yīng)是椎體外系反應(yīng)，B組患者(奧氮平片)發(fā)生最多的不良反應(yīng)是體重增加，C組患者(阿立哌唑口崩片)發(fā)生最多的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，D組患者(富馬酸喹硫平片)發(fā)生最多的不良反應(yīng)是椎體外系反應(yīng)。A、B、C及D組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17.97%(23/128)、16.67%(21/126)、15.45%(19/123)及16.26%(20/123)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 四組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions among four groups [cases(%)]

3 討論

精神分裂癥是一種病因不明確、致死率高的精神綜合性疾病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作，不斷加重、惡化以及具有一定遷延性的發(fā)病特點(diǎn)，長期服用抗精神病藥維持治療是目前主要的干預(yù)治療手段[11-12]?？咕癫∷幏譃榈湫秃头堑湫涂咕癫∷?，典型抗精神病藥主要有吩噻嗪類(脂肪胺類如氯丙嗪，哌嗪類如奮乃靜，哌啶類如硫利達(dá)嗪)、硫雜蒽類如氟哌噻噸、丁酰苯類如氟哌啶醇、二苯氧氮平類如氯氮平、苯酰胺類如舒必利以及二苯丁哌啶類如五氟利多；非典型抗精神病藥主要有利培酮、喹硫平、奧氮平、齊哌西酮及阿立哌唑，非典型抗精神病藥已成為抗精神分裂癥的第一選擇。

本研究采用成本-效果分析法評價康復(fù)精神科及重性精神科最常用的四種新型抗精神病藥(利培酮片、奧氮平片、富馬酸喹硫平片及阿立哌唑口崩片)單一治療精神分裂癥6個月的經(jīng)濟(jì)學(xué)、有效性及安全性。結(jié)果表明，4 種藥物的療效基本相似，其治療有效率介于88.28%～89.68%，四組患者療效的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與姚冰[13]的報道一致。成本-效果分析以C/E表示單位效果所花費(fèi)的成本，比值越小越好，本研究C/E從低到高依次為利培酮片、富馬酸喹硫平片、阿立哌唑口崩片及奧氮平片，每獲得1個單位的效果需要花費(fèi)的成本分別為1.27、12.28、17.63及20.72元，則判定A組(利培酮片)為最經(jīng)濟(jì)方案。再經(jīng)過增量成本-效果分析，本研究用A組(利培酮片)作參照，每增加1個單位療效，B組需花費(fèi)1 247.38元，C組需花費(fèi)9 764.20元，D組需花費(fèi)2 869.85元；與A組比較，B組(奧氮平組)花費(fèi)成本最少，表明患者若愿意追加成本，則B組奧氮平方案優(yōu)勢更大、更有意義。應(yīng)用敏感度分析方法驗(yàn)證假設(shè)藥品費(fèi)用降低20%對成本-效果分析分析結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)四種抗精神藥不受敏感性分析影響。匯總分析四組方案的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率從高到低依次為利培酮、奧氮平、富馬酸喹硫平及阿立哌唑；需要強(qiáng)調(diào)的是，A、B、C及D組發(fā)生最多的不良反應(yīng)分別是椎體外系反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、體重增加及椎體外系反應(yīng)。通過對藥物進(jìn)行成本-效果分析，可以確保遴選出的藥物不僅是安全、有效的，同時也是經(jīng)濟(jì)的[14]。由分析結(jié)果可見，大部分精神分裂癥患者可以服用利培酮片，其療效及不良反應(yīng)與其余三種藥物相比無明顯差異，但具有更好的經(jīng)濟(jì)性，尤其適合經(jīng)濟(jì)條件較差的患者，與管欣等[15]、劉艷等[16]的研究結(jié)果一致。若治療過程中出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)需要更換藥物時，患者愿意增加藥費(fèi)成本，則奧氮平片方案更有優(yōu)勢，其對多種受體具有較強(qiáng)的親和力，還能有效緩解焦慮，另外對心血管系統(tǒng)的影響較低[17]。有學(xué)者認(rèn)為，對首發(fā)精神分裂癥患者給予免費(fèi)利培酮治療是一種經(jīng)濟(jì)有效的措施，但存在40%的異常腦電圖發(fā)病率[18-19]。所以，建議臨床醫(yī)師根據(jù)患者具體情況選擇合適的治療精神分裂癥藥物。

成本-效果分析只能解決藥物評價中的成本和效果問題，本研究未涉及成本-效用分析(CUA)評價研究。本研究僅從成本-效果的角度為臨床決策提供依據(jù)，并不能完全代替臨床醫(yī)師做決斷。此外，Beebe等[20]研究結(jié)果表明，有效的干預(yù)措施可以提高精神病患者的用藥依從性，對控制病情及降低復(fù)發(fā)率有益，從而可提高生活質(zhì)量。精神分裂癥的治療需要從患者的康復(fù)及回歸社會著想，綜合考慮患者的病情、生活質(zhì)量、急性期癥狀控制、經(jīng)濟(jì)條件、藥品不良反應(yīng)、藥物相互作用及用藥依從性等多種因素，必要時還需進(jìn)行藥物的CUA等分析，進(jìn)行綜合評價研究，為經(jīng)濟(jì)、有效、安全及適宜用藥提供有效證據(jù)。

綜上所述，四種方案治療精神分裂癥的療效相似，其中利培酮最經(jīng)濟(jì)。