不同孕激素治療對先兆早產(chǎn)患者外周血炎癥因子水平、妊娠和新生兒結(jié)局的影響研究Δ

余幼輝，馬芝萍，朱少群

(東莞東華醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 東莞 523000)

先兆早產(chǎn)是指規(guī)律或不規(guī)律宮縮，并可伴宮頸管進(jìn)行性縮短，是造成早產(chǎn)和新生兒免疫功能差，進(jìn)而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要原因[1]。目前，臨床主要采取抑制宮縮、控制感染及促胎肺成熟等措施進(jìn)行治療。近年來，孕激素干預(yù)治療作為先兆早產(chǎn)的治療方法逐漸在臨床應(yīng)用，但其效果不一，臨床對此也未形成統(tǒng)一認(rèn)識[2-3]。而對于孕激素口服制劑是否有效，尚需要更多的臨床研究證據(jù)。與陰道用黃體酮相比，地屈孕酮作為口服孕激素制劑具有方便、便宜等優(yōu)點(diǎn)，患者的接受度更高。本研究探討了黃體酮陰道凝膠、地屈孕酮片對先兆早產(chǎn)患者外周血炎癥因子水平、妊娠和新生兒結(jié)局的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年4月至2019年4月在東莞東華醫(yī)院產(chǎn)科住院的先兆早產(chǎn)患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》有關(guān)先兆早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，有規(guī)律或者不規(guī)律宮縮，伴或不伴有陰道流血；(2)陰道超聲檢查宮頸長度<25 mm，或?qū)m頸內(nèi)口漏斗形成伴有宮頸縮短；(3)單胎妊娠；(4)妊娠周期28～33周；(5)年齡20～40歲；(6)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎膜早破者；(2)甲狀腺功能異常者；(3)胎盤異常(胎盤早剝、前置胎盤等)者；(4)先天子宮畸形者；(5)羊水過少者；(6)凝血功能障礙者；(7)陰道炎癥者；(8)心電圖異常者。根據(jù)治療方案不同分為黃體酮組(40例)、地屈孕酮組(40例)及對照組(40例)。三組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 三組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data among three groups

1.2 方法

所有患者入院后均臥床休息，完善陰道分泌物檢查及外周血炎癥因子檢查，并行產(chǎn)科護(hù)理指導(dǎo)，促胎肺成熟[肌內(nèi)注射地塞米松磷酸鈉注射液(規(guī)格：1 ml∶1 mg)1次6 mg，每12 h給藥1次，連續(xù)治療2 d]；均給予鹽酸利托君注射液(規(guī)格：5 ml∶50 mg)100 mg加入5%葡萄糖液500 ml，靜脈滴注，5滴/min為起始滴數(shù)，后面根據(jù)觀察宮縮情況，10 min調(diào)整1次滴數(shù)，每次增加5滴，最大量為35滴/min，維持靜脈滴注至宮縮抑制后48 h或保胎失敗。在此基礎(chǔ)上，黃體酮組患者加用黃體酮陰道緩釋凝膠[規(guī)格：8%(90 mg)/支]陰道給藥，1次90 mg，1日1次，至宮縮緩解后48 h或保胎失??；地屈孕酮組患者加用地屈孕酮片(規(guī)格：10 mg)，1次10 mg，口服，每8 h給藥1次，至宮縮緩解后48 h或保胎失敗。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在治療前和治療后采集所有患者靜脈血3～5 ml，送中山大學(xué)達(dá)安基因公司檢測炎癥因子水平[C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及白細(xì)胞介素8(IL-8)]。記錄宮縮抑制時鹽酸利托君總用量、分娩妊娠周期、產(chǎn)后24 h陰道流血量、新生兒體重、新生兒Apgar評分和臍動脈血?dú)夥治鰌H，記錄患者的Creasy評分[5-6]。新生兒Apgar評分包括皮膚顏色、心搏速率、呼吸、肌張力及反射，每項0～2分，總分0～10分。記錄三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后外周血炎癥因子水平比較

三組患者治療前血清CRP、IL-6及IL-8水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，黃體酮組、地屈孕酮組患者CRP、IL-6及IL-8水平明顯低于同組治療前和對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而治療后黃體酮組與地屈孕酮組患者CRP、IL-6及IL-8水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者治療前后外周血炎癥因子水平比較Tab 2 Comparison of levels of peripheral inflammatory cytokines among three groups before and after treatment

2.2 三組患者妊娠結(jié)局比較

三組患者分娩方式比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；黃體酮組、地屈孕酮組患者的妊娠結(jié)局均明顯優(yōu)于對照組，分娩妊娠周期較對照組明顯延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而黃體酮組與地屈孕酮組患者分娩妊娠周期、妊娠結(jié)局的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組患者妊娠結(jié)局比較Tab 3 Comparison of pregnancy outcomes among three groups

2.3 三組新生兒結(jié)局比較

三組新生兒平均出生體重比較：黃體酮組、地屈孕酮組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。三組新生兒臍動脈血?dú)夥治鰌H、新生兒Apgar評分比較：地屈孕酮組明顯高于黃體酮組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。三組新生兒窒息率比較：黃體酮組、地屈孕酮組明顯明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。三組新生兒多重感染率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而黃體酮組與地屈孕酮組在新生兒出生體重、臍動脈pH、新生兒窒息率、多重感染率和新生兒Apgar評分方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 三組新生兒結(jié)局比較Tab 4 Comparison of neonatal outcomes among three groups

2.4 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

黃體酮組、地屈孕酮組患者鹽酸利托君不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而黃體酮組與地屈孕酮組患者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Tab 5 Comparison of adverse drug reactions among three groups [cases(%)]

3 討論

早產(chǎn)的發(fā)生源于分娩的提前發(fā)動，也就是子宮組織由靜止期向激活期的提前轉(zhuǎn)化。自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制與分娩發(fā)動機(jī)制、遺傳機(jī)制、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制及免疫機(jī)制有關(guān)。隨著妊娠周期的增加，胎兒逐漸成熟，胎兒丘腦-垂體-腎上腺軸的功能逐漸脫離母體控制，在促腎上腺皮質(zhì)激素的作用下，胎兒腎上腺分泌的皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮增加，并增加雌激素的生成，從而激活蛻膜產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長因子β及表皮細(xì)胞生長因子等大量細(xì)胞因子，并加強(qiáng)前列腺素的合成和分泌，刺激子宮頸成熟和子宮收縮[6]，促使分娩發(fā)動。分娩前子宮肌及蛻膜組織因上述多種炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的增加，從而加強(qiáng)了前列腺素的作用而誘發(fā)分娩。其中IL-8、GCSF在促進(jìn)宮頸成熟中起重要作用[7]。

孕激素具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，還可抑制花生四烯酸的釋放，維持子宮松弛[8]。孕激素可顯著降低子宮螺旋動脈的搏動指數(shù)和阻力指數(shù)，從而促進(jìn)子宮胎盤循環(huán)。黃體酮屬天然類固醇激素，在蛻膜組織發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用[9]。本研究采用黃體酮陰道凝膠，自陰道給藥，較口服給藥有助于提高藥效吸收率。黃楠等[10]的研究結(jié)果顯示，黃體酮陰道凝膠聯(lián)合硫酸鎂治療有助于預(yù)防低體重兒，降低早產(chǎn)率，與本研究結(jié)果一致。地屈孕酮結(jié)構(gòu)與黃體酮相近，且生物利用度高[11]。地屈孕酮起效快，保胎成功率高。此外，與其他激素藥物相比，地屈孕酮的孕激素效價高，還有助于改善子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而抑制子宮收縮，延長妊娠周期[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，黃體酮組和地屈孕酮組患者的妊娠結(jié)局較均對照組顯著改善，妊娠周期均較對照組明顯延長，且新生兒窒息發(fā)生率均低于對照組，新生兒平均出生體重和新生兒臍動脈pH均明顯高于對照組，說明孕激素協(xié)同治療有助于改善新生兒預(yù)后；而黃體酮組與地屈孕酮組間比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示地屈孕酮與黃體酮陰道凝膠在先兆早產(chǎn)中的作用相近。Dodd等[13]的一項研究共納入36項隨機(jī)對照研究(8 523例妊娠期婦女和12 515例胎兒)，結(jié)果顯示，無論對于既往有自發(fā)性早產(chǎn)史的患者還是妊娠期發(fā)現(xiàn)宮頸縮短的患者，使用孕激素均可以有效延長妊娠周期。對于既往有自發(fā)性早產(chǎn)史的患者，各種孕激素給藥途徑(口服、經(jīng)陰道及肌內(nèi)注射等)效果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對于妊娠期發(fā)現(xiàn)宮頸縮短的患者，尚無法判斷各種給藥途徑的效果差別。

近年來報道顯示，感染和炎癥因子的釋放使羊膜和蛻膜組織前列腺素合成異常增加，進(jìn)而誘發(fā)宮縮，導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生。另外，妊娠期婦女免疫失調(diào)也是早產(chǎn)的原因之一。IL-6參與了分娩發(fā)動和維持[14]。IL-8是一種多源細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，增加血管通透性；也是中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化因子，可以增加膠原酶的活性，在宮頸成熟及分娩發(fā)動中起作用。本研究結(jié)果顯示，三組患者治療后IL-6、IL-8水平均明顯低于治療前，且黃體酮組和地屈孕酮組明顯優(yōu)于對照組，這可能是孕激素強(qiáng)化治療使胎兒獲得更好預(yù)后的原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，使用黃體酮陰道緩釋凝膠和地屈孕酮片均能降低鹽酸利托君的不良反應(yīng)發(fā)生率，可能與協(xié)同使用孕激素時鹽酸利托君的用量減少相關(guān)，這部分尚未統(tǒng)計，有待在后續(xù)研究中進(jìn)一步拓展。

綜上所述，黃體酮陰道緩釋凝膠、地屈孕酮片兩種孕激素分別聯(lián)合鹽酸利托君注射液用于先兆早產(chǎn)患者的治療，能減少鹽酸利托君注射液的用量和不良反應(yīng)，降低患者外周血炎癥因子水平，有助于改善妊娠和新生兒結(jié)局，且效果相近，而地屈孕酮片口服方便，更容易被患者接受。