銀杏達莫注射液在三種大輸液中的穩(wěn)定性考察Δ

劉秀珍，劉建軍，徐 文

(1.合肥市第二人民醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230000; 2.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 安徽 合肥 230000)

銀杏達莫注射液是中藥提取物與雙嘧達莫的復方制劑，所含成分比較復雜[1]。其在調(diào)配過程中且易受溶劑性質、存放時間等影響而導致成品輸液不溶性微粒增加、滲透壓超標、pH改變、顏色改變以及渾濁甚至沉淀，造成患者局部血管堵塞，供血不足，產(chǎn)生靜脈炎、水腫、肉牙腫、過敏及熱源樣反應等安全隱患[2-3]。鑒于此，本研究對銀杏達莫注射液調(diào)配后成品輸液8 h內(nèi)的外觀性狀、pH、微粒及滲透壓等物理常數(shù)[4-6]進行考察，觀察銀杏達莫的穩(wěn)定情況，通過對比分析，找出最適合的稀釋溶劑和最佳使用時限[7]，為其臨床安全應用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

GWF-5JS微粒分析儀(天河醫(yī)療儀器公司);PHS-3C型電子pH計(儀電科學儀器公司);SMC30C滲透壓摩爾濃度測定儀(天津斯格瑞公司)。

1.2 藥品與試劑

銀杏達莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H52020032);0.9%氯化鈉注射液(安徽豐原藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H34021876);5%葡萄糖注射液(安徽豐原藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H34021877);10%葡萄糖注射液(安徽豐原藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H34023167)。

2 方法

2.1 成品輸液調(diào)配

依據(jù)藥品說明書和臨床常用劑量，1次5支(25 ml)分別加入到0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液500 ml中，調(diào)配后的成品輸液放置0、2、4及8 h，考察其物理性質。

2.2 性狀考察

觀察不同時間點各成品輸液的外觀形態(tài)、顏色及澄明度變化。外觀形態(tài)采用目視法；顏色按照《中華人民共和國藥典：四部》(2015年版)溶液顏色檢查法，將藥物顏色與規(guī)定的標準比色液相比較；澄清度按照《中華人民共和國藥典：四部》(2015年版)附錄IX B澄清度檢查法[8]，與濁度標準液進行對比。

2.3 pH考察

輕輕翻轉成品輸液，在不同時間點取少量液體于小燒杯中，按照pH計的操作說明進行校準和測定，待讀數(shù)穩(wěn)定后記錄數(shù)值。

2.4 滲透壓考察

按照滲透壓測定儀操作步驟，首先取適量新沸放冷的水調(diào)節(jié)儀器零點，然后選擇不同滲透壓摩爾濃度的兩種標準溶液(供試品溶液的滲透壓摩爾濃度應介于兩者之間)校正儀器，在不同時間點取一定體積成品輸液為供試品進樣，讀取每種藥品成品輸液的滲透壓摩爾濃度或冰點下降值。

2.5 不溶微?？疾?/h3>

按照《中華人民共和國藥典：四部》(2015年版)光阻法進行測定[8]，在不同時間點取一定體積成品輸液為供試品，置于微粒儀取樣器上，開啟攪拌使溶液混勻(避免氣泡產(chǎn)生)，依法測定4次，每次取樣≥5 ml，記錄數(shù)據(jù)，每個供試品第1次數(shù)據(jù)不計，取后續(xù)結果的平均值計算。

2.6 各理化性質對照標準

依據(jù)《中華人民共和國藥典》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》，成品輸液外觀、pH、滲透壓及微粒正常標準見表1。

表1 靜脈用藥調(diào)配后成品輸液理化性質考察標準Tab 1 Inspection standard for physical and chemical properties of finished infusion after intravenous drug dispensing

3 結果

3.1 三種大輸液外觀、pH、滲透壓及微粒數(shù)檢測結果

對三種大輸液的外觀、pH、滲透壓及微粒數(shù)進行檢測，除10%葡萄糖注射液滲透壓>310 mOsmol/kg外，其余各項指標均符合標準，見表2。

表2 三種大輸液外觀、pH、滲透壓及微粒值檢測結果Tab 2 Test values of appearance, pH, osmotic pressure and particles of three kinds of infusion

3.2 25 ml銀杏達莫注射液經(jīng)5%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液情況

銀杏達莫注射液經(jīng)5%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液在不同時間點的外觀形狀均為淡黃色澄明液體，不隨時間延長而改變；微粒數(shù)在剛調(diào)配結束時較高，2 h后降到最低，推測藥品調(diào)配后在輸液中有溶解稀釋過程，而隨著時間延長，微粒明顯增多，推測由于中藥注射劑不穩(wěn)定性導致微粒增多[9]；滲透壓隨著時間延長逐漸降低，各時間點均超過人體正常滲透壓；pH在2 h降低，推測是藥品稀釋導致pH降低，各檢測結果見表3。

表3 25 ml銀杏達莫注射液經(jīng)5%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液情況Tab 3 Test results of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 5% glucose injection

3.3 25 ml銀杏達莫注射液經(jīng)10%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液情況

銀杏達莫注射液經(jīng)10%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液在不同時間點的外觀形狀均為淡黃色澄明液體，不隨時間延長而改變；微粒數(shù)在剛調(diào)配結束時較高，2 h后降到最低，推測藥品調(diào)配后在輸液中有溶解稀釋過程，隨著時間延長，微粒基本不變；滲透壓方面，由于10%葡萄糖注射液的滲透壓較高，藥品溶解稀釋后更高，各時間點均大大超過人體正常滲透壓；pH在2 h降低，推測是藥品稀釋導致pH降低，各檢測結果見表4。

表4 25 ml銀杏達莫注射液經(jīng)10%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液情況Tab 4 Test results of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 10% glucose injection

3.4 25 ml銀杏達莫注射液經(jīng)0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液情況

銀杏達莫注射液經(jīng)0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液在不同時間點的外觀形狀均為淡黃色澄明液體，不隨時間延長而改變；微粒數(shù)在剛調(diào)配結束時較高，2 h后降到最低，推測藥品調(diào)配后在輸液中有溶解稀釋過程，隨著時間延長，微粒逐漸減少，推測該藥在氯化鈉注射液中較穩(wěn)定；滲透壓隨著時間延長逐漸降低，各時間點均超過人體正常滲透壓；pH在2 h降低，推測是藥品稀釋導致pH降低，各檢測結果見表5。

表5 25 ml銀杏達莫注射液在0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液情況Tab 5 Test results of infusion of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 0.9% sodium chloride injection

3.5 微粒變化情況

銀杏達莫注射液在三種大輸液中2 h內(nèi)微粒變化趨勢基本相同；藥品稀釋2 h內(nèi)，微粒數(shù)快速降低，基本達到《中華人民共和國藥典》標準，2 h后除經(jīng)0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液微粒數(shù)持續(xù)降低，另外兩種輸液快速升高，不符合《中華人民共和國藥典》標準，見圖1。

3.6 滲透壓變化情況

銀杏達莫注射液在三種大輸液中滲透壓變化趨勢基本相同，藥品稀釋后2 h內(nèi)滲透壓逐漸降低，推測該時間段藥品處于溶解過程中，2 h后數(shù)值基本不變，藥品溶解完全；但由于該藥是中藥提取物，所含成分比較復雜，稀釋后三種成品輸液各時間點滲透壓均超過《中華人民共和國藥典》標準，特別是在10%葡萄糖注射液中，達到700 mOsmol/kg，遠遠超過320 mOsmol/kg標準值，見圖2。

A.≥10 μm微粒； B.≥25 μm微粒A.particles with diameter ≥10 μm； B.particles with diameter ≥25 μm圖1 銀杏達莫注射液在3種大輸液中微粒變化趨勢Fig 1 Change trend of particles of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

圖2 銀杏達莫注射液在三種大輸液中滲透壓變化趨勢Fig 2 Change trend of osmotic pressure of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

3.7 pH變化情況

銀杏達莫注射液在三種大輸液中pH變化趨勢基本相同，藥品稀釋后2 h內(nèi)pH逐漸降低，推測該時間段藥品處在溶解過程，2 h后數(shù)值基本不變，藥品溶解完全；各時間點pH符合要求，見圖3。

圖3 銀杏達莫注射液在三種大輸液中pH變化趨勢Fig 3 Change trend of pH of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

4 討論

銀杏達莫注射液為銀杏總黃酮和雙嘧達莫組成的復方制劑，銀杏總黃酮含有槲皮素(Q)、山柰酚(K)及異鼠李素(I)3種有效成分[10](結構式見圖4)，屬于黃酮醇類，分子中含有多個酚羥基，顯酸性，易溶于堿性水溶液[11]。而實驗和文獻結果表明，三種大輸液中，0.9%氯化鈉注射液屬偏堿性輸液，5%/10%葡萄糖注射液屬偏酸性輸液[12]。因此，銀杏達莫注射液在0.9%氯化鈉注射液中稀釋后微粒持續(xù)減少，并在2 h后達到《中華人民共和國藥典》標準，并保持穩(wěn)定；而在5%/10%葡萄糖注射液中，微粒較多，在2 h后突然增多，給臨床使用帶來安全隱患[13]。對于輸液微粒數(shù)，《中華人民共和國藥典》附錄有嚴格標準[8]。微粒過多,會直接阻塞血管引起局部組織缺血和水腫；滯留在肺部由巨噬細胞包圍和增殖形成肉芽腫；紅細胞聚在微粒上形成血栓或引起靜脈炎；微粒碰撞血小板，使血小板減少，甚至造成出血；某些微粒刺激組織而產(chǎn)生炎癥性腫塊，引起熱源反應和過敏反應等[14]。因此，考慮溶解性和微粒數(shù)等安全因素，推薦使用0.9%氯化鈉注射液作為銀杏達莫注射液的稀釋溶劑。

圖4 銀杏總黃酮所含有效成分結構Fig 4 The structure of active components in total flavonoids of Yinxing

三種大輸液的滲透壓在預實驗中都進行了測定(見表2)，10%葡萄糖注射液由于含糖量較高，其滲透壓已超過人體血液正常滲透壓值，為557 mOsmol/kg，另外兩種輸液都在正常范圍內(nèi)。銀杏達莫注射液含有多種成分，滲透壓較大，稀釋到大輸液后增加了成品輸液的滲透壓，用10%葡萄糖注射液稀釋的成品輸液滲透壓達到731 mOsmol/kg，遠遠超過人體血漿滲透壓正常范圍[15](285～310 mOsmol/kg)，而高滲溶液(>340 mOsmol/kg)會使細胞內(nèi)水分子外流，血管內(nèi)膜脫水、暴露于刺激性溶液而受損，引起靜脈炎、靜脈痙攣及血栓形成[16]。研究結果證明，滲透壓>600 mOsmol/kg的藥物可在24 h內(nèi)造成化學性靜脈炎[17]。美國靜脈輸液護理學會《靜脈輸液實踐標準指南》(2011年版)建議：滲透壓>600 mOsmol/kg，應選用中心靜脈置管給藥。因此，考慮成品輸液的滲透壓方面，不推薦10%葡萄糖注射液作為銀杏達莫注射液的稀釋溶劑[18]。

靜脈用藥調(diào)配后的成品輸液通常在一定貯藏條件下固定時間內(nèi)保持理化性質穩(wěn)定，超過此時間可能出現(xiàn)成品輸液性狀改變、pH改變、不溶性微粒大量增加和滲透壓改變等現(xiàn)象[19-20]。在用藥時限方面，銀杏達莫注射液剛稀釋到大輸液時，各項檢測指標均較高，提示藥品有溶解稀釋過程，2 h內(nèi)各項指標均降低，到達最低值，提示溶解稀釋過程結束；2 h后，在5%/10%葡萄糖注射液中，微粒數(shù)急劇增加，提示藥品在大輸液中出現(xiàn)不穩(wěn)定情況。因此，建議臨床使用過程中，藥品調(diào)配后2 h內(nèi)使用完畢，以減少不良事件的發(fā)生。

5 結論

本研究考察了銀杏達莫注射液稀釋于三種大輸液后成品輸液8 h內(nèi)的理化性質，由檢測結果分析得出，該藥在三種大輸液中外觀形狀均為淡黃色澄明液體，8 h內(nèi)無變化；微粒方面，該藥在0.9%氯化鈉注射液中微粒最小并持續(xù)穩(wěn)定，在5%/10%葡萄糖注射液中微粒較大并不穩(wěn)定；滲透壓方面，該藥在10%葡萄糖注射液中滲透壓最大，在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中稀釋后的成品輸液滲透壓更接近人體滲透壓；該藥調(diào)配后2 h理化性質穩(wěn)定，2 h后理化性質急劇改變。

綜上所述，臨床應用銀杏達莫注射液時，為減少不良事件的發(fā)生，建議選擇0.9%氯化鈉注射液作為稀釋溶劑，如果患者有電解質方面攝入要求，建議改用5%葡萄糖注射液作為稀釋溶劑；而10%葡萄糖注射液不推薦作為溶劑使用。用藥時限方面，建議藥品調(diào)配后2 h內(nèi)使用完畢。