替羅非班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的安全性

蔡增林

2019年2 月Stroke and Vascular Neurology（SVN）上線文章“Safety of tirofiban and dual antiplatelet therapy in treating intracranial aneurysms”[1]，由美國(guó)愛荷華大學(xué)醫(yī)院和診所神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科與放射科Edgar A Samaniego教授執(zhí)筆，聯(lián)合美國(guó)賓夕法尼亞州費(fèi)城托馬斯杰斐遜大學(xué)神經(jīng)外科學(xué)系等共同參與完成。

圖1 入組動(dòng)脈瘤患者及圍手術(shù)期事件示意圖

研究共入組141例患者，共計(jì)148個(gè)動(dòng)脈瘤。其中，110個(gè)破裂動(dòng)脈瘤行急性期治療，38個(gè)未破裂動(dòng)脈瘤選擇性治療，20%（31/148）的動(dòng)脈瘤出現(xiàn)小出血和大出血事件。31例患者共出現(xiàn)34個(gè)出血事件：1個(gè)消化道出血，1個(gè)腹膜后出血，28個(gè)腦出血（intracerebral haemorrhages，ICH），4個(gè)腹股溝血腫。除了5例（3.4%）癥狀性腦出血：3例為皮質(zhì)/蛛網(wǎng)膜下腔出血、2例為腦室外引流裝置（external ventricular devices，EVDs）通道出血，其余出血事件均無(wú)癥狀、不需急性干預(yù)。癥狀性腦出血的平均體積為24.8 mL，無(wú)癥狀性出血的平均體積為5.42 mL（P=0.002）。EVD相關(guān)性出血的發(fā)生率為15.7%（19/121）且僅1.7%（2/121）為癥狀性（圖1）。出血事件多發(fā)生于破裂動(dòng)脈瘤（90.1%，P=0.01）。在使用替羅非班和雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）前與24 h后血小板計(jì)數(shù)或血紅蛋白水平均無(wú)明顯變化。同時(shí)使用肝素不會(huì)增加出血事件。作者得出結(jié)論：本研究中應(yīng)用糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療是安全的。替羅非班與雙聯(lián)抗血小板治療不影響血小板計(jì)數(shù)或血紅蛋白水平，且不增加癥狀性出血或血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率。

1 替羅非班在預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥中的作用

由于各種原因，血栓栓塞并發(fā)癥是血管內(nèi)治療破裂動(dòng)脈瘤手術(shù)期間和術(shù)后的主要問(wèn)題。在一項(xiàng)研究中，盡管在手術(shù)前7 d服用抗血小板藥物結(jié)合術(shù)中抗凝治療，但在高度敏感的影像學(xué)研究（如DWI）中，多達(dá)64%的支架輔助栓塞治療未破裂動(dòng)脈瘤發(fā)現(xiàn)存在無(wú)癥狀性栓塞[2]。為了降低手術(shù)相關(guān)性血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率，短效抗血小板藥物替羅非班越來(lái)越多地被使用。替羅非班是一種非肽類的可逆性GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，半衰期約1.5 h，停藥4 h后血小板功能恢復(fù)超過(guò)50%。替羅非班通過(guò)阻止纖維蛋白原與GP Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的聚集。目前已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)中使用替羅非班作為血栓形成的補(bǔ)救措施或預(yù)防手段，安全性和有效性均得到初步肯定[3-4]。在替羅非班應(yīng)用于行冠狀動(dòng)脈支架治療的不穩(wěn)定性心絞痛或急性心肌梗死患者（Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis，RESTORE）研究中，替羅非班在3 min內(nèi)以10 μg/kg靜脈推注，然后以0.15 μg/（kg·min）輸注36 h[5]。有研究表明替羅非班給藥后5～10 min可達(dá)到較高水平的血小板抑制作用，治療開始后10 min血小板功能抑制≥95%，與主要不良心臟事件的發(fā)生率下降有關(guān)[6]。

2 其他術(shù)中預(yù)防血栓栓塞的藥物

阿昔單抗（abciximab）是最近才被應(yīng)用于血管支架術(shù)或彈簧圈手術(shù)期間或術(shù)前預(yù)防血栓栓塞形成的GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。在放置顱內(nèi)支架和分流器時(shí)，患者通常在術(shù)前接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療[6]。Levitt等[7]評(píng)估了應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物術(shù)前預(yù)處理的患者，在支架置入期間或之后立即給予0.125 mg/kg阿昔單抗推注，在使用多個(gè)支架和分流器的患者群體中，術(shù)后彌散張量成像無(wú)顯著差異，且在任一治療組中沒(méi)有ICH發(fā)生，提供了優(yōu)異的抗血小板治療方法，不用考慮支架治療術(shù)前是否應(yīng)用了雙聯(lián)抗血小板治療。

依替巴肽（eptifibatide）也屬于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，用于預(yù)防破裂和未破裂動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療中血栓栓塞形成。第一個(gè)推薦使用依替巴肽作為預(yù)防措施的治療方案中建議術(shù)中單次推注180 μg/kg，在這項(xiàng)研究中，約四分之一的患者支架置入，血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率極低，僅為1.3%，此外，只有2.6%的患者出現(xiàn)ICH，一例繼發(fā)于術(shù)中破裂，另一例患者因先前梗死發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化[8]。此外，最近的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)比未接受GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的患者評(píng)估了依替巴肽的預(yù)防性應(yīng)用，在手術(shù)開始時(shí)單次動(dòng)脈推注200 μg/kg，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組（20%）相比，依替巴肽治療組的血栓栓塞并發(fā)癥顯著降低（觀察組為7%），ICH風(fēng)險(xiǎn)兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（觀察組為4%）[9]。這兩項(xiàng)研究表明，依替巴肽是一種安全有效的預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥的方法，雖然這些回顧性研究本質(zhì)上存在固有偏倚，但更好的藥物療效為未來(lái)研究提供了證據(jù)，但尚需要進(jìn)一步試驗(yàn)以證實(shí)這些結(jié)果。

3 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)預(yù)防性使用替羅非班的患者類型及應(yīng)用時(shí)間

有學(xué)者認(rèn)為替羅非班可預(yù)防性應(yīng)用于三種類型的動(dòng)脈瘤患者[10]：①應(yīng)用支架輔助彈簧圈栓塞（stent-assisted coiling，SAC）治療的寬頸動(dòng)脈瘤破裂患者；②僅需單次盤繞但線圈伸入母動(dòng)脈需要支架輔助的患者；③接受單次盤繞治療且順行血流建立延遲，但在手術(shù)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)充盈缺損或線圈/母動(dòng)脈接口較大無(wú)須支架置入的患者。

Kim S等[11]回顧性研究了41例接受靜脈注射替羅非班并SAC治療的動(dòng)脈瘤患者，在支架輔助彈簧圈卷繞前對(duì)所有患者靜脈注射替羅非班，而非術(shù)前用藥。沒(méi)有患者出現(xiàn)新發(fā)腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦室內(nèi)出血，2例患者（5%）術(shù)中發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂，2例患者發(fā)生腦梗死（5%），10例患者中有2例出現(xiàn)腦室造口相關(guān)性出血，34例（85%）患者在出院時(shí)預(yù)后良好（格拉斯哥預(yù)后評(píng)分為4或5），1例患者死于心臟驟停。沒(méi)有患者出現(xiàn)與替羅非班相關(guān)的血小板減少癥，腹膜后、胃腸道或泌尿生殖道出血。因此他們認(rèn)為替羅非班可作為急性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤SAC治療過(guò)程中安全有效的抗血小板藥物的替代方法。

盡管在已發(fā)表的文章中應(yīng)用過(guò)各種抗血小板藥物給藥方法，但對(duì)于抗血小板藥物的選擇及安全的給藥時(shí)間尚無(wú)共識(shí)。在本研究中應(yīng)用GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療安全且不增加癥狀性出血或血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，為未來(lái)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入治療提供了一定的理論依據(jù)及應(yīng)用價(jià)值。