高血壓和高同型半胱氨酸血癥與靜止性腦梗死的相關(guān)性分析

鄭華光，劉曉楠，張蔚韡，張龍友，王瑞青，孟慶穎，段蕓蕓，劉亞歐，王擁軍

靜止性腦梗死（silent brain infarction，SBI）定義為臨床無癥狀或癥狀不明顯，但影像學(xué)表現(xiàn)為皮層下小空洞、皮層萎縮或膠質(zhì)增生，推測由既往腦梗死引起[1-4]。SBI又稱為隱匿性梗死，因為癥狀不明顯而被忽視。SBI并非真正靜止，可增加癥狀性腦梗死和癡呆風(fēng)險2～3倍[5-6]，還可導(dǎo)致步態(tài)不平衡，增加跌倒風(fēng)險，另外，SBI增加抑郁和焦慮、尿失禁和死亡的風(fēng)險[7-10]。因此，應(yīng)該重視并加強SBI的患病、危險因素和預(yù)后相關(guān)研究，以指導(dǎo)在高危人群進(jìn)行早期預(yù)防。

SBI較癥狀性腦梗死更為常見，約為癥狀性腦梗死患病率的5～10倍[11]，其發(fā)病率依據(jù)研究人群不同、采用的影像學(xué)技術(shù)和梗死的定義不同而存在一定差異，既往研究顯示SBI的人群患病率為8～28%[12-15]，但以社區(qū)研究為主，針對健康人群研究相對較少[16]。我國的一項針對社區(qū)人群的流行病學(xué)調(diào)查顯示，SBI患病率為14.2%[17]。我國健康體檢人群中的SBI患病率尚未見報道。SBI的可能危險因素包括高血壓、心房顫動、偏頭痛、胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP升高等[18-25]。有研究提示血壓水平和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平與卒中發(fā)病風(fēng)險存在交互作用[26]。而血壓水平和Hcy水平與SBI是否存在交互作用還未見到報道。本研究通過單中心的登記研究調(diào)查健康體檢人群SBI的患病率、危險因素，評價高血壓和高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）與SBI是否相關(guān)，及二者之間是否存在交互作用。

1 研究對象和方法

1.1 研究人群 前瞻性連續(xù)納入2018年9月-2019年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院健康管理中心體檢者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②具有完整的病史采集、實驗室（包括Hcy）檢測項目；③能夠完成標(biāo)準(zhǔn)MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確的腦梗死或TIA病史，腦出血、腦血管畸形、腦垂體瘤、癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；②幽閉綜合征或其他MRI檢查禁忌證。

1.2 臨床評價 臨床評價包括人口學(xué)信息（年齡、性別），既往史（糖尿病、高血壓、冠心病），生活方式，體檢（腰圍、BMI），以及實驗室檢查（LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖、糖化血紅蛋白和Hcy、hs-CRP）等。Hcy采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫測定。

HHcy定義為Hcy＞15.0 μmol/L[21]。高血壓定義為收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg，或近2周內(nèi)服用降壓藥物[27]。糖尿病定義為典型癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%，或已經(jīng)明確診斷糖尿病，目前應(yīng)用降糖藥物治療[28]。冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲心臟病學(xué)會關(guān)于慢性冠脈綜合征診斷和治療指南[29]。吸煙定義為吸煙或不吸煙[30]。信息脫敏后錄入數(shù)據(jù)庫，個人隱私受到保護，符合赫爾辛基倫理宣言，研究得到倫理委員會批準(zhǔn)。

按照是否存在高血壓和HHcy分為正常組、單純高血壓組、單純HHcy組、高血壓合并HHcy組。

1.3 SBI影像學(xué)評估 頭顱MRI檢查包括T1WI、T2WI、DWI、表觀彌散系數(shù)（ADC）、FLAIR、SWI序列及MRA（3D-TOF），由3.0 T磁共振儀完成（Signa，GE Healthcare；Magnetom Sonata，Siemens，Germany）。按照腦小血管病影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行MRI判讀[31]。SBI定義為無癥狀，皮層下腔隙或皮層萎縮、膠質(zhì)增生，考慮來源于既往的梗死。缺血來源的腔隙定義為無癥狀，并且直徑大小在3～15 mm，在T1WI和T2WI序列上信號同腦脊液信號，符合穿支動脈供血范圍。85%～90%的無癥狀性腦血管病表現(xiàn)為腦小血管病，包括皮層下小梗死、血管來源腔隙、腦白質(zhì)病變（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙擴大（enlargement perivascular space，EPVS）和腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs），還有10%～15%無癥狀性腦血管病表現(xiàn)為直徑＞15 mm皮層下梗死。本研究中SBI包括缺血來源的腔隙和直徑＞15 mm皮層下梗死，不包括WMH、EPVS和CMBs。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間共有577名體檢者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，平均年齡52.0±10.4歲，女性252名（43.7%），其他基線資料見表1。人群中SBI平均患病率為8.8%，≥60歲人群中SBI平均患病率為25.6%。在≤45歲、45～59歲和≥60歲的人群中，男性SBI患病率分別為2.7%、5.5%和29.0%（平均9.8%），女性SBI患病率分別為1.9%、3.6%和21.7%（平均7.5%）。

2.2 高血壓和HHcy分組基線比較 高血壓合并HHcy的健康體檢者年齡偏大、女性比例低、BMI高、腰圍長、吸煙比例高、合并冠心病比例高和hs-CRP水平高，其他基線資料見表1。

2.3 SBI相關(guān)因素分析及高血壓和HHcy交互作用分析 在單因素分析中，SBI的相關(guān)因素包括年齡≥60歲、高血壓病、冠心病、hs-CRP≥2 mg/dL和HHcy（表2）。單因素分析中高血壓和HHcy存在交互作用（P＜0.001），即無高血壓時，HHcy增加SBI風(fēng)險（OR3.72，95%CI1.69～8.18，P=0.002）；有高血壓時，HHcy和SBI無相關(guān)性（OR1.30，95%CI0.53～3.22，P＞0.05）（表3）。

在多因素Logistic分析時，年齡≥60歲（OR5.49，95%CI2.84～10.6，P＜0.001）、高血壓（OR4.47，95%CI1.86～10.7，P=0.001）和HHcy（OR2.65，95%CI1.10～6.36，P=0.003）與SBI相關(guān)。高血壓與HHcy之間的交互作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.29，95%CI0.08～1.09，P＞0.05）（表2）。

按照高血壓與HHcy的發(fā)病情況分為4組，其與SBI的多因素分析結(jié)果顯示，HHcy（OR2.55，95%CI1.06～6.11，P=0.036）和高血壓（OR3.97，95%CI1.68～9.43，P=0.001）均與SBI獨立相關(guān)，同時合并HHcy和高血壓與SBI獨立相關(guān)（OR3.64，95%CI1.31～10.1，P=0.013）（表4）。

表1 基線數(shù)據(jù)比較

表2 靜止性腦梗死的影響因素分析

表3 高血壓和HHcy與靜止性腦梗死的相關(guān)性和交互作用

3 討論

在本研究中，健康人群SBI患病率為8.8%，與既往體檢人群和社區(qū)研究結(jié)論相一致。鹿特丹社區(qū)研究中納入1077例研究對象，在年齡60～90歲人群中SBI患病率為24%，而在60～64歲年齡亞組，SBI患病率為8%，年齡是SBI的獨立危險因素，SBI患病率隨著年齡的增加而增加，年齡每增加1歲，SBI的患病風(fēng)險增加約10%[12]。韓國首爾大學(xué)醫(yī)院健康促進(jìn)中心進(jìn)行的單中心回顧性研究共納入3172例研究對象，平均年齡56歲，SBI患病率為8.3%[15]。本研究中年齡是SBI的獨立危險因素，≥60歲人群SBI患病率25.6%，比60歲以下人群的平均風(fēng)險增加4.49倍。體檢人群和社區(qū)人群研究均提示，SBI是一個常見的健康問題，特別是在老年人中。而目前關(guān)于SBI的有效預(yù)防措施尚需進(jìn)一步研究。

本研究顯示高血壓是SBI獨立相關(guān)因素，增加SBI風(fēng)險近3.5倍（OR4.47）。在Framingham后代研究中，共納入2040例研究對象，平均年齡58歲，SBI患病率為10.7%，高血壓增加近50%的SBI風(fēng)險（OR1.56，95%CI1.15～2.11）[18]。在社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）中，共納入1737例來自社區(qū)的研究對象，平均年齡63歲，SBI患病率為11%，高血壓增加1倍SBI患病風(fēng)險（OR2.00，95%CI1.41～2.86）[19]；在心血管和腦病變研究（Cardiovascular Abnormalities and Brain Lesions，CBL）中，共納入828例來自社區(qū)的研究對象，平均年齡71歲，SBI患病率為13.4%，高血壓增加近1.76倍SBI風(fēng)險（OR2.76，95%CI1.45～5.27）[20]。本研究顯示高血壓對于SBI的影響作用高于其他研究，可能還需要擴大樣本量進(jìn)一步研究。目前已有證據(jù)顯示，在心血管高危人群中強化降壓可以降低心血管事件風(fēng)險和減少癡呆發(fā)病[32-33]，但對SBI人群進(jìn)行強化降壓治療是否獲益尚無證據(jù)。

本研究顯示HHcy是SBI獨立相關(guān)因素，增加SBI風(fēng)險約1.7倍（OR2.65）。在鹿特丹研究中，HHcy高水平（13.8～45.0μmmol/L）與低水平（5.0～8.5μmmol/L）比較，SBI風(fēng)險增加1.5倍（OR2.5，95%CI1.4～4.5）[21]。在Framingham后代研究中，共有1965例研究對象完成了Hcy檢測，平均年齡62歲，SBI患病率為11.1%，HHcy增加了50%的SBI風(fēng)險（OR1.5，95%CI1.1～2.1）[22]。而在韓國首爾大學(xué)健康促進(jìn)中心的研究中，共1578例患者納入Hcy分析，發(fā)現(xiàn)Hcy與CMBs（OR2.80，95%CI1.10～7.11，P=0.030）、EPVS（OR5.91，95%CI3.52～9.90，P＜0.001）均獨立相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)Hcy與腔隙性梗死相關(guān)（OR0.98，95%CI0.47～2.06，P=0.95）[23]。

本研究中單因素分析顯示，高血壓與HHcy均增加SBI風(fēng)險，并且存在交互作用。而多因素分析顯示，高血壓與HHcy均與SBI獨立相關(guān)，但是高血壓與HHcy之間不存在交互作用。降低HHcy是否能減少心腦血管事件風(fēng)險各研究結(jié)果報道不一。在一項女性心血管疾病高危人群研究中，納入5442例具有冠心病病史或≥3個心血管危險因素的42歲以上的女性，隨機分為聯(lián)合2.5mg葉酸、1mg維生素B12和50mg維生素B6治療組或安慰劑組，治療7.3年，兩組主要有效性終點復(fù)合心血管事件沒有統(tǒng)計學(xué)差異（治療組226.9/萬人年，對照組219.2/萬人年，RR1.03，95%CI0.90～1.19，P=0.65），而應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）類降壓藥物和葉酸治療之間存在交互作用（應(yīng)用ACEI組RR0.81，95%CI0.63～1.06；沒有應(yīng)用ACEI組RR1.15，95%CI0.97～1.36，P=0.03）[34]。此項研究的人群為女性冠心病患者或冠心病高危女性患者，不同于本研究的健康體檢人群。而在健康體檢人群進(jìn)行高血壓和HHcy對SBI交互作用分析的相關(guān)研究尚未見報道，還需進(jìn)一步擴大樣本量進(jìn)一步研究。但有研究顯示降低HHcy能夠減少心腦血管事件風(fēng)險。在中國卒中一級預(yù)防試驗（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）中，在既往無冠心病或卒中病史的高血壓患者中對比依那普利聯(lián)合葉酸與單獨應(yīng)用依那普利的有效性，結(jié)果顯示，依那普利聯(lián)合葉酸相比單獨依那普利治療減少21%卒中的發(fā)生（HR0.79，95%CI0.68～0.93，P=0.03）[35]，為卒中的預(yù)防提供了新的途徑和方法[36]。對于腎功能正常的患者，給予小劑量的葉酸可能減少卒中患者的復(fù)發(fā)[37-38]。對于SBI患者葉酸治療是否獲益尚需進(jìn)一步研究。

表4 高血壓和HHcy與靜止性腦梗死的相關(guān)性分析

綜上所述，本研究的數(shù)據(jù)結(jié)果提示：在健康體檢人群中SBI相對常見，特別是老年人群中。高血壓和HHcy是SBI的獨立影響因素，雖然兩者的交互作用無統(tǒng)計學(xué)差異，但同時合并高血壓和HHcy時，SBI有進(jìn)一步增加的趨勢。應(yīng)用降壓藥物和葉酸，能否進(jìn)一步降低高血壓和HHcy患者SBI的進(jìn)展或癥狀性卒中、認(rèn)知障礙的風(fēng)險，尚需進(jìn)一步的隨機對照研究證實。

本研究的優(yōu)點包括：在健康體檢人群前瞻性開展腦影像學(xué)研究；采用統(tǒng)一的國際影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)采集圖像和判讀結(jié)果；分析高血壓和HHcy對SBI的影響作用。本研究存在以下局限性：第一，本研究數(shù)據(jù)來自單中心健康體檢人群。因此，外推結(jié)論時，只適合工作人群，而不適合社區(qū)人群。第二，樣本量中等，需要在多中心開展更大樣本中的研究。第三，本研究為橫斷面研究，研究人群的影像學(xué)的動態(tài)變化和臨床結(jié)局（卒中或認(rèn)知障礙）還有待于進(jìn)一步隨訪研究。

【點睛】本研究通過對既往無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的體檢人群SBI相關(guān)因素的分析發(fā)現(xiàn)，高血壓和HHcy均與SBI發(fā)生獨立相關(guān)，多因素分析中，高血壓與HHcy無交互作用。