多模態(tài)影像學(xué)檢查診斷MELAS綜合征的價值分析

胡穎，張躍，朱文珍

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial myopathy encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是一種少見的由線粒體DNA突變引起的母系遺傳性多系統(tǒng)疾病，首先由Pavlakis等[1]于1984年報道，其患病率在西方約為12.48/100,000，也有文獻(xiàn)報道在成年人中為16/100,000[2]。1990年Goto等[3]首次報道了mtDNA突變可引起MELAS，發(fā)現(xiàn)超過80%的患者主要由線粒體DNA(mtDNA)編碼的tRNA亮氨酸基因中A3243G點突變引起。本病好發(fā)于年輕人，臨床表現(xiàn)較重，病史較長，常被誤診。隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷提高和廣泛應(yīng)用，對MELAS綜合征的認(rèn)識有了很大的提高。本文回顧性分析本院2012年10月-2019年11月收治的21例經(jīng)肌肉活檢或基因檢測確診的MELAS綜合征患者的CT及MRI表現(xiàn)和臨床特點，旨在提高對此病的臨床診斷水平。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析符合Iizuka等[1]于2002年提出的MELAS綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的21例患者的病例資料。其中男14例，女7例；首次發(fā)病年齡7～43歲，平均(21±10)歲。

有典型三聯(lián)征(癲癇發(fā)作、卒中樣發(fā)作、乳酸性酸中毒)表現(xiàn)的有9例。首發(fā)癥狀：癲癇13例(61.9%)，卒中樣發(fā)作9例(42.8%), 頭痛6例(28.5%)，發(fā)熱4例(19%)。隨著病情的進(jìn)展，視力下降8例(38%)，聽力下降和智力發(fā)育遲緩各7例(33.3%)，2例患者伴有惡心、嘔吐等癥狀。有家族遺傳病史3例(14.2%)，糖尿病史2例。

18例患者運動前血液乳酸值為2.19～8.79 mmol/L(正常值為2.20 mmol/L)，僅1例略低于正常值，其余均不同程度高于正常值；有3例在快速運動10min后立即進(jìn)行血液乳酸檢查，乳酸值分別為6.22、13.54和15.50 mmol/L，均較運動前升高了2～3倍，在運動停止10min后乳酸含量分別為3.76、11.34和14.00 mmol/L。所有患者的乳酸最小運動量試驗結(jié)果為陽性。

4例進(jìn)行了肌肉活檢，均可見較多肌纖維呈破碎紅纖維樣分布；15例行基因檢測，發(fā)現(xiàn)有m.3243A>G突變。其中2例同時進(jìn)行了肌肉活檢和基因檢測。

2.影像學(xué)檢查方法

CT檢查使用GE LightSpeed VCT螺旋CT機。5例行顱腦CT平掃，掃描參數(shù)：層厚2.5 mm，120 kV， 240 mA。6例行CTA檢查。

MRI檢查使用Siemens Skyra 3.0T磁共振儀。21例均行顱腦常規(guī)MRI檢測，掃描序列及參數(shù)如下。 T1WI(TR 500 ms，TE 12 ms)、T2WI(TR 4000 ms，TE 100 ms)和T2-FLAIR(TR 8000 ms，TE 85 ms)：層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，視野240 mm×240 mm；MRA：TR 20 ms，TE 3 ms，層厚0.5 mm。9例行顱腦MRS，在病灶區(qū)的腦皮層及鄰近白質(zhì)區(qū)選取容積興趣區(qū)(volume of interest，VOI)。其中，7例行單體素1H-MRS檢查，采用點分辨波譜成像(point resolved spectroscopy，PRESS)序列，TR 1500 ms，TE 144 ms；2例采用化學(xué)位移成像行多體素1H-MRS檢查，TR 1500 ms，TE 144 ms。最小采集容積均為10 mm×10 mm×10 mm，避開顱骨、血管及腦脊液干擾，主要分析1.33 ppm處的乳酸峰(Lac)。13例行DWI檢查，掃描參數(shù)：TR 5600 ms，TE 74 ms，b=1000 s/mm2，層厚5 mm，層間距1 mm，視野240 mm×240 mm。8例行顱腦對比增強MRI檢查，1例行顱腦灌注成像(perfusion-weighted imaging，PWI)，按0.1 mmol/kg的劑量經(jīng)肘靜脈推注Gd-DTPA，層厚5 mm，層間距1 mm，其它增強掃描參數(shù)同平掃T1WI；2例行TOF法MRA檢查。7例患者進(jìn)行了2～4次MRI復(fù)查。

3.圖像分析

所有患者的CT和MRI圖像均由2位高年資影像科主治醫(yī)師分別進(jìn)行閱片分析，主要評估內(nèi)容包括病灶的部位、大小、形態(tài)和信號強化等，意見不一致時經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致意見。

結(jié) 果

1.CT影像學(xué)表現(xiàn)

5例患者顱腦CT平掃檢查3例發(fā)現(xiàn)有基底節(jié)鈣化，1例基底節(jié)及丘腦同時發(fā)現(xiàn)鈣化，還有1例未見鈣化，腦萎縮3例。6例行顱腦CTA檢查，所見大血管均未見擴張及狹窄。

2.MRI影像表現(xiàn)

首次檢查時，可見病變累及單側(cè)的顳葉5例、枕葉5例、頂葉7例、丘腦4例、基底節(jié)區(qū)1例、島葉3例、胼胝體1例、海馬2例和小腦1例，累及雙側(cè)的顳葉10例、枕葉7例、頂葉9例、丘腦1例、大腦腳1例、基底節(jié)區(qū)2例、島葉1例和小腦1例。

MR顱腦平掃、增強及MRA表現(xiàn)：21例患者均行常規(guī)顱腦MRI檢查，包括T1WI、T2WI和FLAIR序列，病灶在T1WI上呈稍低信號，在T2WI上呈稍高信號，T2-FLAIR序列上呈高信號。8例行顱腦MR增強檢查，6例可見局部有線樣強化或腦回樣強化，2例未見明顯強化；10例有腦萎縮表現(xiàn)，其中2例以小腦萎縮為主，1例復(fù)查發(fā)現(xiàn)腦萎縮明顯加重。2例行頭部MRA檢查，大血管均未見異常表現(xiàn)。7例于發(fā)病后4～49個月進(jìn)行了2～4次MRI復(fù)查，病灶出現(xiàn)的位置、大小及信號均有改變，其中1例患者復(fù)查后病灶較前減小且無新發(fā)病灶。

MR功能成像表現(xiàn)：7例行單體素1H-MRS、2例行多體素1H-MRS，均在1.3 ppm可見明顯倒置的乳酸峰，同時有N-乙酰門冬氨酸(NAA)峰降低。13例行DWI檢查，其中12例可見顱內(nèi)高信號灶，在ADC圖上呈低信號；1例病灶在DWI上呈高信號，而在ADC圖上為高、低信號并存。1例患者于癥狀首次發(fā)作后第30個月行顱腦PWI，發(fā)現(xiàn)首次發(fā)作時平掃所示左側(cè)顳、枕葉病灶，大部分在PWI上CBV和CBF值已基本恢復(fù)正常，但MTT和TTP仍呈減低表現(xiàn)；而第23個月復(fù)查時所見右側(cè)顳、枕葉新發(fā)病灶在PWI上呈低灌注表現(xiàn)；而第30個月檢查時發(fā)現(xiàn)的左側(cè)顳葉的新發(fā)病灶，在PWI上表現(xiàn)為血流灌注輕度增加，且在病灶區(qū)周圍出現(xiàn)灌注明顯增高的表現(xiàn)。

圖1 女，12歲。a)CT平掃顯示雙側(cè)基底節(jié)和丘腦有對稱性鈣化灶；b)MR T1WI示雙側(cè)顳、頂、枕葉有斑片狀低信號(白箭)，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及丘腦可見對稱性稍高信號灶(黑箭)；c)T2-FLAIR圖像，顯示雙側(cè)顳、頂、枕葉有斑片狀高信號區(qū)(箭)；d)25個月后復(fù)查，T2-FLAIR圖像顯示右側(cè)顳葉及左側(cè)頂、枕葉有大片狀和條片狀高信號(箭)；e)首次發(fā)病時右側(cè)頂葉病灶區(qū)MRS示1.33ppm處有明顯倒置的乳酸峰(箭)，并可見NAA峰降低。 圖2 男，10歲。a)T2-FLAIR序列顯示雙側(cè)額、頂、枕葉有多發(fā)斑片狀稍高信號區(qū)(箭)，腦萎縮明顯；b)DWI示右側(cè)額、頂部皮質(zhì)區(qū)有線樣明顯高信號灶(箭)；c)對比增強T1WI示右側(cè)額、頂葉區(qū)病灶內(nèi)呈線樣強化。

討 論

1.多模態(tài)影像檢查的診斷意義

MELAS綜合征是一種累及多系統(tǒng)的疾病，年輕人多見，早期診斷及早期治療是患者預(yù)后好壞的關(guān)鍵。隨著影像學(xué)設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展，多模態(tài)影像學(xué)檢查已經(jīng)成為臨床上診斷MELAS綜合征的常用檢查方法，具有簡單、快捷、無創(chuàng)以及可多方位了解病灶信息等優(yōu)點。本文通過對21例MELAS綜合征患者的影像學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CT平掃對鈣化較敏感，可以作為對門診患者的早期篩查方法， 而MRI平掃對病灶的數(shù)目、分布特征有更清晰、明確的顯示，除此之外，磁共振增強掃描、DWI、MRS及PWI除了可以作為早期篩查手段外，更重要的是還可以對表現(xiàn)不典型的患者進(jìn)一步明確診斷，而且在確診患者治療后的隨訪過程中選擇不同的MRI檢查方法，在監(jiān)測病情、預(yù)測預(yù)后及轉(zhuǎn)歸等方面可發(fā)揮重要作用。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前臨床上最常用的是Iizuka等[4]于2002年提出的MELAS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)方面，至少有1次卒中樣發(fā)作；②急性期在CT或MRI上可見與臨床表現(xiàn)相關(guān)的責(zé)任病灶；③腦脊液內(nèi)乳酸升高；④肌肉活檢，改良格莫瑞(MGT)染色可見破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶染色(SDH)可見強陽性血管。符合前3條為臨床診斷，4條均滿足可確診。Yatsuga等[5]將MELAS綜合征分為兒童型和成人型，基因?qū)W研究表明兒童型較成人型線粒體DNA突變比例高、臨床表現(xiàn)重、病死率高，反復(fù)腦卒中樣發(fā)作后可出現(xiàn)進(jìn)行性智力減退，而成人型MELAS綜合征患者卒中樣發(fā)作經(jīng)治療后基本可好轉(zhuǎn)。

隨著基因診斷越來越普及，臨床懷疑、影像學(xué)檢查和基因分析結(jié)果相結(jié)合已成為診斷的主要依據(jù)，并在很大程度上取代了侵襲性的組織活檢[6]。

3.臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

大部分MELAS綜合征患者的發(fā)病年齡較小，約75%的MELAS綜合征患者在20歲之前發(fā)病，40歲以后發(fā)病者較為少見[6]。本組中僅有2例(0.95%)患者是40歲后發(fā)病的。MELAS綜合征以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉系統(tǒng)最常見，大多數(shù)患者早期發(fā)育正常，隨后疾病反復(fù)發(fā)作，逐漸出現(xiàn)視力下降、聽力下降和發(fā)育遲緩等。本病可引起全身損害，如內(nèi)分泌異常，包括糖尿病、甲狀旁腺功能減退和性腺功能減退等[7]。約 1/3的MELAS綜合征患者有心臟受累，累及腎臟時主要為腎小管的損害，少數(shù)可伴發(fā)皮膚損害[8]，假性腸梗阻、胃輕癱等消化道異常表現(xiàn)。嚴(yán)重的各系統(tǒng)代謝的紊亂，從而導(dǎo)致最終死亡。MELAS綜合征是一種母系遺傳性疾病，本組21例病人中有3例發(fā)現(xiàn)家族遺傳史。

血液及腦脊液內(nèi)乳酸升高是臨床診斷MELAS綜合征的一個重要指標(biāo)，最常見的檢測方法是在運動前、運動中及運動10 min后檢測血液內(nèi)丙酮酸和乳酸的水平。MELAS綜合征患者在快速運動10min后血乳酸水平升高，而且在休息10 min后仍不能恢復(fù)到正常水平，血乳酸與丙酮酸濃度的比值顯著大于正常(4～12倍)。正常情況下，在運動10 min后血液內(nèi)乳酸水平升高，休息10 min后應(yīng)恢復(fù)至運動前水平[9]。本組3例患者運動前、快速運動10min后及運動停止10min后血液乳酸水平均高于正常值，符合MELAS綜合征的診斷。但也有文獻(xiàn)提示少數(shù)患者運動前血液內(nèi)乳酸濃度可以在正常水平，在臨床中需引起重視[10]。

4.多模態(tài)影像檢查表現(xiàn)

MELAS綜合征患者頭部CT平掃最常見表現(xiàn)依次為基底節(jié)區(qū)對稱性鈣化、腦萎縮和皮質(zhì)內(nèi)多發(fā)低密度灶，本研究中3例患者均以小腦萎縮為主，還可見典型的雙側(cè)基底節(jié)及丘腦區(qū)對稱性鈣化，呈小片狀也可為小塊狀，僅累及灰質(zhì)核團，白質(zhì)纖維未見受累。有文獻(xiàn)指出基底節(jié)區(qū)對稱性鈣化可能是MELAS綜合征的早期特征性改變之一[11]。因此，CT作為早期門診患者的篩查手段尤為重要。

MRI檢查比CT能更敏感地發(fā)現(xiàn)病灶的數(shù)目、范圍及特征性改變。常規(guī)頭部MRI檢查即可發(fā)現(xiàn)病灶，本研究中所有患者行顱腦MR平掃，顯示病變分布主要集中在頂葉、枕葉或顳葉區(qū)域，丘腦、小腦半球、額葉及島葉相對少見。平掃可見病變范圍局限在皮層和緊鄰的白質(zhì)，受累皮層可稍腫脹，呈邊界相對清楚的條狀及腦回樣異常信號，T1WI上呈稍低信號，T2WI上呈稍高信號，F(xiàn)LAIR序列上呈高信號，鄰近的皮質(zhì)下白質(zhì)可有水腫或壞死，但相對較少見，與常見的腦血管疾病或癲癇持續(xù)狀態(tài)后的腦水腫不同，這些病灶與血管分布區(qū)域不一致，是此病與缺血性卒中病變鑒別的關(guān)鍵。增強掃描可見急性期病灶沿腦皮層呈線樣或腦回樣強化，慢性期可無明顯強化，上述改變與文獻(xiàn)中所見基本一致[12]。

DWI是唯一能夠檢測活體組織內(nèi)水分子擴散運動的無創(chuàng)性方法，DWI及對應(yīng)的ADC圖能夠?qū)ρ茉葱运[及細(xì)胞毒性水腫加以鑒別。本研究中的13例患者均行DWI檢查，顯示每例患者均有病灶呈現(xiàn)急性期的相應(yīng)改變[13]。有學(xué)者提出盡管某些MELAS綜合征患者常規(guī)MR圖像未見病變，但ADC值有所增加，可能說明這些病變區(qū)域已發(fā)生病理改變[14]。因此，筆者認(rèn)為常規(guī)MRI表現(xiàn)無明顯異常、但在DWI上顯示有局部ADC值增高，也可以作為MELAS綜合征早期篩查的一個重要表現(xiàn)。

MRS對MELAS綜合征的早期診斷亦有重要作用，典型表現(xiàn)是病變區(qū)于1.3 ppm位置出現(xiàn)高大/倒置的 乳酸峰(Lac峰)。本研究中無論是單體素還是多體素波譜成像(TE均為144 ms)，有9例患者在病灶區(qū)均可見到倒置加深的乳酸峰這一典型表現(xiàn)，同時可有NAA峰的降低。加深倒置的乳酸峰對MELAS綜合征的診斷具有重要意義。在卒中樣發(fā)作48 h后，即可在MELAS患者的磁共振波譜成像上發(fā)現(xiàn)乳酸峰，而且這一表現(xiàn)甚至可能在DWI序列上出現(xiàn)異常改變之前就可以被發(fā)現(xiàn)。兩周后，在MRS顯示乳酸峰的位置，于常規(guī)MRI序列上可觀察到局部高信號改變[15-16]。可見，MRS在早期診斷MELAS綜合征以及監(jiān)測病情進(jìn)展中可發(fā)揮重要作用。

雖然本組病例中MRA及CTA均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管有明顯異常。但有學(xué)者曾報道部分MELAS綜合征患者的MRA顯示有顱內(nèi)血管擴張以及FLAIR序列上可見皮質(zhì)內(nèi)靜脈的信號增高[17-18]；也有學(xué)者報道在急性期患者中MRA顯示大腦后動脈節(jié)段性血管狹窄，并于治療后改善，提示顱內(nèi)大動脈可能與MELAS綜合征患者中風(fēng)樣發(fā)作的表現(xiàn)有一定關(guān)聯(lián)[19]，這一點需在臨床檢查和治療過程中引起重視。

灌注成像(PWI)常應(yīng)用于對中樞系統(tǒng)病變的研究，在MELAS患者中，急性期病灶局部的血流灌注幾乎可達(dá)正常狀態(tài)下的兩倍，這可能與急性期病變區(qū)乳酸堆積，導(dǎo)致局部血管舒張有關(guān)，PWI上高灌注表現(xiàn)有助于本病的早期診斷[11,20]。本組1例21歲女性患者，在癥狀首次發(fā)作后23和30個月時分別行MR平掃檢查，并于第30個月時行PWI檢查。發(fā)現(xiàn)首次發(fā)作時MR平掃所示左側(cè)顳、枕葉病灶，在第23個月時大部分消失，第30個月時灌注檢查顯示病灶的CBV和CBF值基本恢復(fù)正常，而MTT和TTP仍呈減低改變，提示局部血流灌注代償性改變、血流較緩慢；而首次發(fā)作后23個月復(fù)查時所見右側(cè)顳、枕葉新發(fā)病灶。于第30個月復(fù)查時仍較為明顯，PWI上可見其CBV和CBF值明顯降低，呈低灌注表現(xiàn)，說明顱內(nèi)病變正趨于慢性期改變；此外，第30個月時T2-FLAIR圖像上可見左側(cè)顳葉有大片狀新發(fā)病灶呈腦回樣高信號改變，而此病灶在PWI上表現(xiàn)為血流灌注輕度增高，且病灶周圍區(qū)域可見血流灌注明顯增高?？梢?，PWI對評估患者顱內(nèi)病灶的病程及預(yù)測其轉(zhuǎn)歸等方面有重要的指導(dǎo)價值。

MELAS綜合征患者的復(fù)發(fā)率很高，本組病例中有7例于發(fā)病后4～49個月進(jìn)行了2～4次MRI復(fù)查，病灶出現(xiàn)的位置、大小及信號均有改變，但是仍主要集中在大腦后部，病灶呈現(xiàn)出特殊的“此消彼長”形的演變形式，與很多其它病變呈單向性病程的特點有所不同，這一特征也是診斷本病的有利證據(jù)，有文獻(xiàn)報道造成這種現(xiàn)象的主要原因可能是基因缺陷導(dǎo)致的病變活動性持續(xù)存在[21]。

5.鑒別診斷

MELAS綜合征主要需與以下幾種疾病鑒別。①急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)：AIS好發(fā)于中老年，起病急，臨床上以偏癱及肢體無力來就診較多見，病變范圍沿血管走向分布，有大血管重度狹窄或閉塞征象。②腦后部可逆性腦病綜合征(poste-rior reversible encephalopathy syndrome，PRES)：是一種可逆性的血管源性水腫，多有明確的高血壓、子癇等基礎(chǔ)疾病，病變主要位于腦后部的皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，較少累及皮質(zhì)，可呈對稱性分布。③單純皰疹病毒(herpes simplex virus encephalitis，HSV)性腦炎：多有感染病史，一般無基底節(jié)區(qū)的鈣化，多累及顳葉及邊緣系統(tǒng)，部分病灶內(nèi)可見出血。

總之，將CT和MRI多模態(tài)影像檢查及典型臨床表現(xiàn)、實驗室檢查相結(jié)合進(jìn)行綜合分析，可以對MELAS綜合征的早期預(yù)判提供正確的診斷思路，為臨床早期診斷及早期治療、患者療效的評估提供強有力的支持。