能譜CT成像評價晚期非小細胞肺癌化療近期療效的價值

朱巧，任翠，張艷，李美嬌，王曉華

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要病因之一，占總癌癥死亡率的18.4%。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%～85%[1-2]，多數(shù)患者確診時已屬晚期，化療是不可切除的Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC患者綜合治療的主要治療方法之一[3]。及時準確地評價化療療效，對患者治療方案的選擇及預后判斷具有重要的臨床意義。

基于治療前、后腫瘤最大長徑變化情況的實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版是目前臨床上評價肺癌療效的主要方法[4]，但存在一定的局限性。由于腫瘤體積的變化往往需要數(shù)周甚至數(shù)月，腫瘤在治療后形成的瘢痕和局部水腫可掩蓋其真實的體積變化情況，導致評價滯后或不準確。腫瘤內(nèi)血管生成是腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的重要因素，靶向藥物及化療等治療過程中，腫瘤內(nèi)微循環(huán)的改變早于腫瘤大小的改變，因此對療效的評估應結(jié)合可以反映腫瘤內(nèi)血管生成等功能改變方面的相關信息[5]?？捎糜谠u價腫瘤血流灌注的影像學檢查主要包括CT灌注成像、MR灌注成像、能譜CT成像、PET-CT/MRI等。已有研究發(fā)現(xiàn)，利用能譜CT掃描獲得腫瘤內(nèi)碘濃度比CT值能更準確地區(qū)分病灶的強化程度，且與腫瘤血流灌注參數(shù)、最大標準化攝取值等參數(shù)之間均有一定的相關性[6-7]。碘濃度可以評估腫瘤的血供，并在靶向治療或化療前后有明顯變化[8-9]。因此，本研究通過比較晚期NSCLC化療有效組與無效組治療前、后的能譜CT參數(shù)值的差異，旨在探討能譜CT評價并預測晚期NSCLC化療療效的價值，并篩選出能預測化療療效的能譜參數(shù)及其閾值等。

材料與方法

1.研究對象

將2018年4月-2019年6月在北京大學第三醫(yī)院進行化療并在治療前后行雙能CT增強掃描的晚期NSCLC患者觀察。納入標準：①經(jīng)病理證實為NSCLC；②基線及隨訪復查均行能譜CT成像；③基線檢查在治療開始前4周內(nèi)進行。排除標準：①圖像質(zhì)量不佳，臨床資料不全；②化療前已行手術或放療；③無可測量的靶病灶。最終本研究共納入34例NSCLC患者，年齡47～81歲，平均(60.9±8.5)歲；其中男25例，女9例；腺癌16例，鱗癌10例，其它病理類型(包括腺鱗癌、大細胞癌等)8例；TNM分期Ⅲ期12例，Ⅳ期22例。

2.化療方案

33例患者行含鉑兩藥聯(lián)合方案化療，其中采用培美曲塞+順鉑者10例，培美曲塞+卡鉑8例，吉西他濱+順鉑8例，吉西他濱+奈達鉑3例，紫杉醇+順鉑3例，紫杉醇+卡鉑1例；1例患者行多西他賽單藥化療。所有患者均化療2個周期，每個周期21天，在第2次化療結(jié)束后1周行能譜CT檢查。

3.檢查方法

使用GE Revolution雙能CT行胸部增強掃描?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍自肺尖至肺底，采用能譜成像(gemstone spectral imaging，GSI)模式，80/140 kVp瞬時管電壓切換技術，掃描參數(shù)：200 mA，0.5 s/r，螺距0.992，層厚5 mm，層間距5 mm。使用高壓注射器按照1.5 mg/kg的劑量經(jīng)肘靜脈注入非離子型對比劑碘海醇(300 mg I/mL)及生理鹽水20 mL，注射流率3 mL/s。注射對比劑后約25 s行動脈期(arterial phase，AP)掃描、50 s行靜脈期掃描(venous phase，VP)。掃描后對原始數(shù)據(jù)進行薄層重建(層厚1.25 mm，層間距1.25 mm)，重建數(shù)據(jù)傳送至GE AW4.7工作站，對能譜成像數(shù)據(jù)進行分析和圖像后處理。

4.數(shù)據(jù)分析和圖像后處理

由2位放射醫(yī)師獨立采用GSI Viewer軟件對成像數(shù)據(jù)進行分析。選取橫軸面圖像上顯示病變的最大層面，測量病變的短徑(S)和長徑(L)，并勾畫感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)測量能譜參數(shù)。病變密度均勻時ROI面積超過病灶面積的2/3；病變密度不均勻時，取病變實性部分測量，避開壞死、空洞、鈣化及血管等，盡可能繪制較大的ROI，盡量使平掃及增強兩期圖像上所勾畫的ROI的大小、形態(tài)及位置保持一致。測量指標：動脈期(AP)和靜脈期(VP)圖像上病變的碘濃度(iodine concentration of lesion，LIC)、同層面主動脈的碘濃度(iodine concentration of aorta，AIC)和70keV單能圖像上病變的CT值。所有指標測量3次后取平均值。測量過程中保存由系統(tǒng)自動分析生成的.csv數(shù)據(jù)文件，導入電腦中用Microsoft Office Excel軟件打開并進行數(shù)據(jù)分析。計算標準化碘濃度(normalized iodine concentration，NIC)、能譜曲線斜率(slope of spectral curve，λ)和強化程度(即增強后CT值較平掃CT值的變化量，ΔCT)：

表2 兩組在治療前、后能譜CT參數(shù)值的比較

(1)

(2)

ΔCTAP=CT動脈期-CT平掃

(3)

ΔCTVP=CT靜脈期-CT平掃

(4)

CT40keV、CT100keV分別為40keV、100keV單能量下ROI的CT值。

5.療效評價

根據(jù)基線及復查能譜CT圖像上病灶的表現(xiàn)，按照RECIST 1.1標準進行療效評價，按療效將病灶分為有效組和無效組，有效組包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)，無效組包括疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。CR：目標病灶消失。PR：病灶長徑比基線縮小≥30%。PD：病灶長徑比基線增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。SD：病灶長徑比基線有縮小但未達PR或有增加但未達PD。

6.統(tǒng)計分析

使用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。對數(shù)據(jù)進行正態(tài)分布及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前、后能譜參數(shù)的變化采用配對樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)檢驗。性別、臨床分期、病理類型及分化程度構(gòu)成比的比較采用Fisher精確概率法。對差異有統(tǒng)計學意義的能譜參數(shù)建立Logistic回歸模型，獲得聯(lián)合參數(shù)方程，并使用Medcalcversion18.11.6統(tǒng)計學軟件繪制其受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，評價各參數(shù)和聯(lián)合參數(shù)方程預測化療療效的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.臨床資料

34例入組患者中無效組19例，有效組15例，兩組間年齡分布、基線與復查的時間間隔、病變最大徑及性別、病理類型、臨床分期和分化程度的構(gòu)成比的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 研究對象的臨床資料

2.兩組治療前、后CT值及能譜參數(shù)的比較

有效組治療后NICAP和NICVP均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而治療前、后病灶的強化程度(ΔCTAP、ΔCTVP)、碘濃度(ICAP、ICVP)和能譜曲線斜率(λAP、λVP)的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2、圖1。

圖1 肺腺癌患者，女，54歲。a)化療前增強掃描靜脈期圖像，示右肺上葉類圓形腫塊(箭)，最長徑2.57cm；b)能譜成像靜脈期碘(水)基物質(zhì)圖，示病變的IC為18.36×102μg/mL，同層面主動脈的IC為30.83×102μg/mL，NICVP為59.6×10-2；c)靜脈期能譜曲線示λ值為2.25；d)化療8周后復查，增強掃描靜脈期圖像示右肺上葉腫塊(箭)最長徑為1.77cm，療效評價為PR；e)靜脈期碘(水)基物質(zhì)圖，病變的IC為21.30×102μg/mL，同層面主動脈的IC為44.04×102μg/mL，NIC為48.3×10-2，較治療前減小；f)靜脈期能譜曲線示λ值為2.33。

無效組中各指標在治療前、后的變化均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2、圖2。

圖2 肺腺癌患者，男，60歲。a)化療前增強掃描靜脈期圖像，示右肺上葉類圓形腫塊(箭)，最長徑為4.43cm；b)能譜成像靜脈期碘(水)基物質(zhì)圖，示病變的IC為12.77×102μg/mL，同層面主動脈的IC為58.56×102μg/mL，NIC為21.8×10-2；c)靜脈期能譜曲線示λ值為1.50；d) 化療后9周復查，增強掃描靜脈期示右肺上葉腫塊(箭)最長徑為5.94cm，療效評價為PD；e) 靜脈期碘(水)基物質(zhì)圖示病變ICVP為18.26×102μg/mL，同層面主動脈碘濃度為46.15×102μg/mL，NICVP為39.5×10-2，較治療前升高；f)靜脈期能譜曲線示λ值為1.72。

3.治療前、后兩組病灶的CT值及能譜參數(shù)的比較

圖3 治療前兩組中能譜參數(shù)均值比較的箱式圖。a)有效組的NICAP和NICVP顯著高于無效組；b)有效組的λAP和λVP顯著高于無效組。 圖4 治療前NICVP、λVP及NV預測進展期NSCLC化療療效的ROC曲線，以NV的AUC最大，提示其診斷效能最高。

治療前，有效組的NICAP、NICVP、λAP和λVP均高于無效組(表2、圖3)，差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為2.315、3.995、2.361和4.031，P值分別為0.027、<0.001、0.024和<0.001)；而有效組的ΔCTAP、ΔCTVP、ICAP和ICVP與無效組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(t值分別為1.575、1.552、1.054和1.511，P均>0.05)。治療后，有效組的NICAP、NICVP、λAP、λVP、ΔCTAP、ΔCTVP、ICAP和ICVP與無效組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(t值分別為0.727、0.229、1.428、2.015、0.119、0.831、0.378和1.268，P均>0.05)。

4.能譜參數(shù)預測化療療效的ROC曲線分析

以治療前NICAP、NICVP、λAP和λVP為自變量，療效作為因變量建立logistic回歸模型，經(jīng)逐步擬合，NICVP和λVP進入模型(P<0.05)，其偏回歸系數(shù)分別為0.185和2.549，優(yōu)勢比(odds ratio，OR)分別為1.203和12.796，回歸方程為Logit(P)=-10.875+0.185NICVP+2.549λVP。將NICVP和λVP代入logistic回歸方程產(chǎn)生預測療效的新變量(new variable，NV)，對治療前NICVP、λVP以及NV進行ROC曲線分析。結(jié)果見表3、圖4。NICVP、λVP和NV預測進展期NSCLC化療療效的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.832、0.823和0.898，以NV的AUC最大。進一步兩兩比較，結(jié)果顯示3個參數(shù)間AUC的差異均無統(tǒng)計學意義(λVP與NICVP：Z=0.102，P=0.919；λVP與NV：Z=1.523，P=0.128；NICVP與NV：Z=1.330，P=0.183)。

表3 治療前NICVP、λVP和NV預測進展期NSCLC化療療效的分析結(jié)果

討 論

能譜CT通過單個X線球管瞬時高、低能切換達到雙能量成像，可以同時得到40～140 keV范圍內(nèi)不同keV的單能量圖像并獲得及相應keV下組織結(jié)構(gòu)的CT值，經(jīng)過后處理可以繪制能譜曲線，計算有效原子序數(shù)，對掃描圖像進行物質(zhì)分離。能譜曲線反映物質(zhì)的能量衰減特征，由組織本身的理化性質(zhì)所決定，能譜曲線的形狀類似或走行一致則反映2個部位具有相似的組織結(jié)構(gòu)和病理類型[10]。臨床上可根據(jù)不同的診斷目的選擇基物質(zhì)對，如碘/水基物質(zhì)圖，可量化測量增強檢查后局部組織內(nèi)的碘濃度(IC)，進而反映病灶的強化程度和血供特點[11]。已有研究表明，能譜參數(shù)中碘濃度、能譜曲線的斜率，與肺癌分化程度、病理類型、生物學行為、EGFR基因突變和Ki-67表達水平等具有相關性，有助于鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且在腫瘤靶向藥物治療、放化療和射頻消融等非手術治療前、后有顯著差異，具有評估肺癌療效的潛力[12]。

1.晚期NSCLC化療前后能譜CT參數(shù)的變化

目前國內(nèi)外使用能譜CT成像評估肺癌非手術治療療效的研究相對較少，且增強后測量IC的時相不同，但都發(fā)現(xiàn)肺癌治療后有效組的IC較治療前降低。Baxa等[13]比較了晚期NSCLC患者抗EGFR靶向藥物治療后動脈期IC、靜脈期IC的變化，發(fā)現(xiàn)反應組其動靜脈期IC均較治療前降低，其中靜脈期IC治療前后降低較為顯著且有統(tǒng)計學意義，認為靜脈期IC更能反映腫瘤內(nèi)部血供情況及治療的有效性。國內(nèi)余花艷等[14]和包如意等[15]，分別選取動脈期、靜脈期圖像進行測量，結(jié)果均顯示IC可反映腫瘤治療的療效。

本文結(jié)果顯示晚期NSCLC化療后有效組的NICAP、NICVP較化療前均顯著降低，ΔCTAP、ΔCTVP、ICAP和ICVP在化療后均降低，但與治療前的差異無顯著統(tǒng)計學意義。增強CT圖像上對病灶CT值的測量以及在能譜CT圖像上對IC的測量，都會受到對比劑用量、增強掃描延遲時間、患者體重及血流動力學狀態(tài)等因素的影響，CT值的測量還會受到病變內(nèi)出血和鈣化等因素的影響。NIC是腫瘤與同層面主動脈IC的比值，相對而言可以在一定程度上減少個體差異的影響，故相對于CT值和IC的絕對值，NIC是更客觀的評價指標[16]，與本文的研究結(jié)果一致。

傳統(tǒng)化療可能影響腫瘤血管化，研究表明多種腫瘤(包括NSCLC[17]、直腸癌[18]和胰腺癌[19]等)在常規(guī)化療后CT其灌注參數(shù)值降低。許多化療藥物是能夠破壞血管內(nèi)皮細胞的細胞毒性藥物，血管內(nèi)皮細胞死亡后血管生成因子的分泌減少，可能是導致化療有效時腫瘤血管減少的機制[20]。能譜CT成像可以確定組織中碘的分布及含量。對碘濃度的定量分析可間接反映組織的微循環(huán)狀態(tài)，以及在特定時相的灌注水平，因此可反映組織的血管化程度[21]，進而反映腫瘤治療的療效[22]。本研究結(jié)果顯示，NICVP在化療前、后的變化更為顯著，與Baxa等[13]的結(jié)果一致。動脈期的強化程度和IC取決于血管內(nèi)的對比劑含量，可以反映供血血管的數(shù)量及血流量；靜脈期的強化程度和IC不僅受血管內(nèi)對比劑的影響，更受血管外組織間隙的對比劑含量影響[23]。惡性腫瘤的新生血管多不成熟，血管基底膜不完整，缺乏平滑肌、外皮細胞等的保護，微血管的通透性增加[24]，且引流的靜脈和淋巴管較少，導致靜脈期血管外對比劑增加且滯留，使病灶在靜脈期的強化程度及IC更高。隨著化療的進程，治療有效的腫瘤，腫瘤細胞被細胞毒性化療藥物殺死，腫瘤細胞增殖被抑制，腫瘤血管減少，血流灌注下降，血管內(nèi)、外的對比劑含量減少。

2.能譜參數(shù)預測化療療效的價值

化療是進展期肺癌的重要治療手段之一，但臨床上有些患者會出現(xiàn)化療后的毒副作用大于受益的情況，因此篩選出可以預測化療療效的影像學指標，對于選擇合適的治療方案，減少不必要的毒副作用具有重要價值。本研究發(fā)現(xiàn)，有效組治療前的NICAP、NICVP、λAP和λVP均明顯高于無效組，同時采用二分類Logistic回歸模型檢驗各參數(shù)與療效的相關性，結(jié)果顯示NICVP和λVP均進入Logistic回歸模型，偏回歸系數(shù)為正值，說明隨著NICVP和λVP的增大，化療有效的概率增加。已有研究表明，高灌注狀態(tài)的腫瘤對化療敏感性更高，Hong等[25]發(fā)現(xiàn)晚期肺腺癌化療有效者治療前的IC明顯高于無效者，與本文的研究結(jié)果一致。腫瘤高灌注狀態(tài)提示腫瘤內(nèi)血供豐富，化療藥物易于腫瘤內(nèi)聚集，更易殺傷細胞；腫瘤低灌注狀態(tài)易導致組織缺氧，乏氧細胞易發(fā)生耐藥，導致化療治療無效。Lin等[26]發(fā)現(xiàn)高級別NSCLC增強后的能譜曲線斜率λVP顯著低于低級別NSCLC。增強后能譜曲線斜率受組織中對比劑含量的影響，可放大高級別及低級別腫瘤的能譜曲線斜率差異。高級別NSCLC由于惡性度和侵襲性高，腫瘤生長速度快，超出其血液供應，腫瘤內(nèi)的微血管密度相對低，增強后組織內(nèi)的對比劑濃度相對低，在低keV圖像上的CT值較低，導致其能譜曲線的斜率較低。本研究中有效組在治療前的能譜曲線斜率最高，可能與腫瘤組織血供相對豐富，增強后組織內(nèi)碘對比劑含量高，以及低keV時CT值更高有關。

本研究進一步比較了Logsitic回歸分析生成的新變量NV與NICVP和λVP對化療療效的預測價值，結(jié)果顯示NV預測化療有效的AUC高于NICVP和λVP，但三者間差異無顯著統(tǒng)計學意義，這表明NV、NICVP和λVP預測晚期NSCLC化療療效的作用近似。本研究中包含NICVP和λVP的Logistic回歸模型產(chǎn)生的新變量NV，以≥0.57作為閾值時，預測NSCLC化療有效的敏感度和特異度分別為80.0%和94.7%。

3.本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：第一，樣本量相對較小，沒有對肺癌的具體病理類型及不同化療方案進行分組，有必要進行大樣本的研究，進一步更加全面準確的評估能譜CT成像評價晚期NSCLC的化療療效；第二，隨訪時間相對較短，未能通過長期隨訪證實療效，未能對患者進行生存分析；第三，僅選取腫瘤最大層面勾畫ROI，不能反映整個腫瘤體積內(nèi)的全部信息，小腫瘤或腫瘤邊緣層面易受部分容積效應的影響；第四，能譜CT定量參數(shù)由兩位醫(yī)師共同測量，但未對測量者間的一致性進行評價。

綜上所述，本研究結(jié)果表明能譜CT定量參數(shù)這NICvp和λVP的基線值，能夠預測晚期NSCLC化療療效，化療前NICVP及λVP值越高，化療有效的概率越大；治療后有效組的NICAP及NICVP值均顯著低于無效組；兩個參數(shù)聯(lián)合可以提高預測的準確性。