肺泡氧動(dòng)脈分壓差對(duì)百草枯中毒患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

許運(yùn)鐸 張曉博 陳鳳蘭 鮑倩 耿麗華 白雪景 張桂英

百草枯(paraquat)是一種快速滅生性聯(lián)吡啶類除草劑，具有觸殺作用和一定內(nèi)吸收作用，人體內(nèi)吸收快，毒性極強(qiáng)。其毒理機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，百草枯被人體細(xì)胞攝取后，在細(xì)胞內(nèi)活化為氧自由基，是毒作用的基礎(chǔ)。大量氧自由基產(chǎn)生，機(jī)體產(chǎn)生的氧自由基大大超出了機(jī)體本身的清除能力，有活性的氧導(dǎo)致的細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化-還原反應(yīng)和炎性反應(yīng)[1]，從而破壞細(xì)胞器，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這一系列的反應(yīng)導(dǎo)致超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽等抗氧化酶的活性下降[2]，體內(nèi)游離氧自由基呈級(jí)聯(lián)放大式繼續(xù)大量產(chǎn)生，從而使體內(nèi)氧自由基水平大幅度增加，嚴(yán)重破壞了機(jī)體內(nèi)氧化及抗氧化平衡，使大量的細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白及膜脂質(zhì)氧化，加速細(xì)胞死亡，進(jìn)而引起一系列不可逆氧化損傷[3]，盡而逐步出現(xiàn)臟器功能障礙，氧自由基參與氧化-還原反應(yīng)以級(jí)聯(lián)放大的形式產(chǎn)生大量的氧自由基和過(guò)氧化氫，引起機(jī)體過(guò)度氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞功能異常，加速細(xì)胞死亡及引起多臟器功能障礙[4]；導(dǎo)致肺、肝、腎等組織臟器等多系統(tǒng)臟器功能損害。這種損害在肺組織中是最常見(jiàn)的，可不同程度地引起急性炎癥、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征及低氧，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[5]。有研究表明，多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子如：白介素-6、白介素-1β、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等也參與了百草枯所致肺損傷發(fā)生過(guò)程[6]。百草枯經(jīng)口攝入后可迅速分布到肺、腎臟、肝、肌肉等組織中，炎性細(xì)胞因子的激活又可引起氧自由基的大量生成，使細(xì)胞損傷加重，器官功能變差，是導(dǎo)致人體肺、肝、腎臟、腎上腺等多個(gè)臟器損傷[7]的另一方面重要原因。在多種機(jī)制作用下，最終導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺間質(zhì)纖維化、多臟器功能障礙(MODS)而導(dǎo)致死亡[8]。急性百草枯中毒主要目前治療措施如：洗胃和促排、利尿、激素、抑制免疫反應(yīng)、血液凈化、抗氧化、支持治療等已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但死亡率仍居高不下，而且沒(méi)有對(duì)中毒患者病情嚴(yán)重程度的快捷、簡(jiǎn)易評(píng)價(jià)指標(biāo)。如果能夠根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和檢查指標(biāo)，可早期對(duì)患者的預(yù)后作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，對(duì)于臨床工作有指導(dǎo)意義。口服百草枯劑量與患者預(yù)后呈正相關(guān)[9]，由于口服百草枯后，機(jī)體吸收迅速，組織內(nèi)藥物分布濃度高，患者的血藥濃度迅速下降后維持較低水平，所以監(jiān)測(cè)血藥濃度評(píng)價(jià)預(yù)后是不準(zhǔn)確的。因此，我們希望找到簡(jiǎn)便、靈敏的指標(biāo)早期評(píng)估患者的預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集衡水市第四人民醫(yī)院和衡水市第二人民醫(yī)院急診科、重癥醫(yī)學(xué)科2017年12月至2019年6月收入住院的經(jīng)口百草枯中毒患者205例，其中男71例，女134例；年齡18～78歲。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)： 中毒途徑：口服；年齡>14周歲；既往無(wú)心、肝、肺、腎及系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病；資料完整。 (2)排除標(biāo)準(zhǔn)：血液毒物檢測(cè)未檢出百草枯成分；既往有其他嚴(yán)重疾病。

1.3 方法

1.3.1 患者分組:根據(jù)28 d預(yù)后將205例患者分為死亡組和存活組。詳細(xì)記錄患者姓名、性別、年齡、服藥前是否空腹、服藥時(shí)間、口服量、服藥后有無(wú)嘔吐情況、嘔吐量及嘔吐物顏色、洗胃時(shí)間、洗胃的劑量、在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院藥物治療的具體情況等。

1.3.2 治療方法:入院后所有患者給予1%～2%碳酸氫鈉液洗胃、血液灌流、早期利尿、激素沖擊、抗纖維化、抗自由基、保護(hù)臟器等綜合治療。氧分壓<40 mm Hg或出現(xiàn)ARDS時(shí)采用氧氣吸入或機(jī)械通氣。入院早期加用血液灌流治療，應(yīng)用HA330樹(shù)脂型碳腎行充分血液灌流，灌流時(shí)間4～8 h一次，重復(fù)治療3～8次。出現(xiàn)急性腎功能衰竭者聯(lián)合血液透析濾過(guò)(CVVHDF)治療。根據(jù)臟器恢復(fù)情況調(diào)整治療時(shí)間。

1.3.3 觀察指標(biāo):搜集患者的性別、年齡等一般資料并進(jìn)行比較。每天觀察急性百草枯中毒患者臨床變化，如呼吸、心率，尿量的變化；有無(wú)意識(shí)障礙、治療療效、臨床觀察指標(biāo)等。入院后立即化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能、血?dú)夥治觥⒎闻菅鮿?dòng)脈分壓差(A-aDO2)等指標(biāo)，并定時(shí)復(fù)查；12 h內(nèi)完成心電圖、胸部 CT、心臟彩超等相關(guān)檢查。標(biāo)本的采集：外周動(dòng)脈血送血?dú)夥治?，血?dú)鈾z測(cè)儀：RADIOMETER ABL 90；外周靜脈血送化驗(yàn)室行血常規(guī)、血生化等。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較 收集205例百草枯中毒患者中存活111例，死亡94例。存活組男34例，女77例；平均年齡(39±15)歲。死亡組中男37例，女57例；平均年齡(40±17)歲。死亡組和存活組年齡和性別比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般情況比較

2.2 2組患者入院時(shí)基本情況比較 存活組平均口服百草枯量(30±15)ml，死亡組平均口服量(60±25)ml，2組間口服百草枯量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。存活組中服百草枯后有嘔吐43例，死亡組服百草枯后有嘔吐29例，2組服藥后嘔吐與否，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。存活組入院時(shí)口腔黏膜紅腫或糜爛74例，死亡組口腔黏膜紅腫或糜爛90例，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者服藥量、嘔吐及口腔情況比較

2.3 患者入院后第3天臨床指數(shù)比較 2組中毒患者在入院第3天，呼吸頻率、心率、尿量的變化(每小時(shí)尿量<0.3 ml/h，>6 h的患者例次)；有無(wú)意識(shí)障礙(包括煩躁不安、譫妄、昏迷)。2組患者在入院第3天的心率、呼吸、尿量變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。意識(shí)障礙差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者入院第3天臨床指標(biāo)比較

2.4 2組患者在入院早期(第3天)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 存活組氧和指數(shù)平均值為220±30；死亡組為210±50，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3 d內(nèi)出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高的存活組62例，平均值(139±68)U/L；死亡組67例，平均值(141±76)U/L，2組間ALT升高程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3 d內(nèi)出現(xiàn)腎功能損害的患者，存活組98例，肌酐(Cre)平均值(178±89)μmol/L；死亡組94例肌酐不同程度升高，平均值(177±80)μmol/L，2組間的肌酐升高程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而2組A-aDO2存活組平均值(30±15)mm Hg，死亡組平均值(68±18)mm Hg，2組間A-aDO2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者入院第3天監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

2.5 患者入院后第5天比較 2組百草枯中毒患者在入院第5天臨床觀察指標(biāo)的變化比較，心率、呼吸差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而尿量變化及意識(shí)障礙差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者入院第5天臨床指標(biāo)比較

2.6 2組患者入院第5天實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較 入院第5天存活組氧和指數(shù)平均值170±80，死亡組平均值160±90，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。存活組第5天ALT升高72例，平均值(136±88)U/L，死亡組56例ALT升高，平均值(139±132)U/L，2組間入院5 d 內(nèi)的肝功能損害差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。存活組5 d內(nèi)出現(xiàn)腎功能損害的患者98例，Cre平均值(212±80)μmol/L，死亡組Cre升高94例，平均值(281±120)μmol/L，2組入院5 d內(nèi)腎功能損害差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 存活組A-aDO2平均值(43±10)mm Hg，死亡組平均值(75±20)mm Hg，2組間A-aDO2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者入院第5天實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

3 討論

血清百草枯濃度檢測(cè)是診斷百草枯中毒的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)預(yù)后的判斷有指導(dǎo)意義。但我國(guó)目前絕大部分醫(yī)院都不具備血清百草枯濃度檢測(cè)設(shè)備，因此必須送毒檢中心檢驗(yàn)，在實(shí)際工作中非常不便捷。也有研究認(rèn)為WBC、BUN、Cre等檢測(cè)結(jié)果作為百草枯中毒的預(yù)后判斷指標(biāo)[10]，但是這些指標(biāo)的敏感性、特異性差，且不能早期對(duì)預(yù)后判斷。根據(jù)百草枯進(jìn)入體內(nèi)后的毒代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在人體迅速吸收，分布在各個(gè)器官與組織內(nèi)，而且代謝緩慢，故肺、肝、心、腦、腎器官中百草枯的含量不僅高而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，甚至在中毒后21 d仍能檢出[11]，這也是百草枯中毒患者的血藥濃度迅速下降后維持較低水平的可能原因。故很多百草枯中毒患者早期臨床表現(xiàn)往往不明顯，有的甚至臟器化驗(yàn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)沒(méi)有那么嚴(yán)重，但在入院后數(shù)天才逐漸出現(xiàn)臟器的損害，最后患者死亡[12]。而且由于血液凈化技術(shù)的開(kāi)展使用，影響到醫(yī)生使用血肌酐、尿素氮等化驗(yàn)指標(biāo)對(duì)患者病情及預(yù)后的評(píng)價(jià)。之前已有研究顯示，在百草枯中毒存活的患者中，部分患者會(huì)遺留不同程度的肺部損傷，伴有或逐漸出現(xiàn)限制性肺損傷，最后也可能會(huì)引起不可逆的肺間質(zhì)纖維化[13]，對(duì)于存活患者預(yù)后有極大的影響[14]。雖然不同患者因個(gè)體差異，可出現(xiàn)不同臟器損害，但因?yàn)榉谓M織分布最快，排泄緩慢，損害最為突出，而且大量口服可迅速引起肺水腫和肺出血，甚至死亡[15]。因此臨床上迫切需要簡(jiǎn)單易行的客觀指標(biāo)來(lái)為早期中毒程度及預(yù)后的判斷提供依據(jù)。

A-aDO2是指肺泡氧分壓與動(dòng)脈血氧分壓之間的差值，是判斷肺換氣功能是否的正常的一個(gè)依據(jù)。A-aDO2參考值，正常青年人是15～20 mm Hg，年齡增大分壓差也會(huì)增大，但是最大也不會(huì)超過(guò)30 mm Hg，在心肺復(fù)蘇中，A-aDO2是反映預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，通過(guò)抽動(dòng)脈血，血?dú)夥治鰞x測(cè)定，獲取便捷。A-aDO2隨著年齡的增加而增高，但當(dāng)該指標(biāo)顯著增大時(shí)伴有血氧分壓降低，提示肺本身受到累及所導(dǎo)致的氧合功能障礙，并且通過(guò)吸氧不能得到糾正，可見(jiàn)于右向左分流或是肺血管病變，由于靜脈血摻雜，使肺內(nèi)動(dòng)靜脈解剖分流增加；原發(fā)或繼發(fā)的彌漫性間質(zhì)性肺?。蝗魏卧斐赏?血流比嚴(yán)重失調(diào)的疾?。悍尾粡?，各種原因的肺水腫，急性成人呼吸窘迫綜合癥，或者是肺栓塞，這些疾病都可以出現(xiàn)A-aDO2的明顯增大。A-aDO2的輕、中度升高見(jiàn)于慢性阻塞性肺病，A-aDO2且可通過(guò)吸氧得到糾正的。另外A-aDO2增大不伴氧分壓降低，見(jiàn)于肺泡通氣量明顯增加，此種情況與本研究不符合，可不考慮。

本研究收集了兩所醫(yī)院的205例符合條件的百草枯中毒患者，研究結(jié)果中不難看出在排除了基礎(chǔ)疾病的百草枯中毒患者預(yù)后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)中除了意識(shí)障礙、尿量的變化對(duì)預(yù)后有提示外，A-aDO2值有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)臨床預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義。

A-aDO2不受血液凈化技術(shù)的干擾，能在入院早期(入院3～5 d)提示肺換氣功能的改變，提示預(yù)后，對(duì)臨床判斷有指導(dǎo)作用。正是由于早期百草枯對(duì)肺部的損害導(dǎo)致肺換氣功能逐漸變差，A-aDO2明顯升高，提示了患者的短期和長(zhǎng)期的預(yù)后不良，而且檢測(cè)方法簡(jiǎn)單易行，將監(jiān)測(cè)A-aDO2的指標(biāo)作為預(yù)后指標(biāo)指導(dǎo)臨床，是切實(shí)可行的。本研究中結(jié)果顯示對(duì)于大量百草枯中毒患者臨床預(yù)后及遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)仍需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的研究分析。