斑蝥素聯(lián)合干擾素α-2b凝膠治療外陰尖銳濕疣的效果研究

李海燕 徐玉萍 趙丹霓 張翠

尖銳濕疣(condyloma acuminatum,CA)是一種由人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)引起鱗狀上皮疣狀良性增生的常見性傳播疾病。CA在我國(guó)的發(fā)病率僅次于淋病，為第二大性傳播疾病，近年來(lái)其發(fā)病率呈逐年上升，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1]。目前CA的治療方案大多是以局部去除疣體為主。斑蝥素和干擾素是臨床上治療CA的兩種常見手段，均有一定的療效，但單一治療仍存在復(fù)發(fā)率較高等問題[2]。我院婦科門診聯(lián)合皮膚科門診對(duì)2017年8月至2018年12月收治的 CA 患者采用在常規(guī)斑蝥素乳膏治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合干擾素α-2b凝膠綜合治療，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年8月至2018年12月就診于石家莊市第三醫(yī)院婦科及皮膚科門診收治的480例外陰CA 的女性患者作為研究對(duì)象，年齡18～62歲，平均年齡(31.2±5.8)歲；病程1～26個(gè)月，平均(5.2±1.3)個(gè)月，均符合 CA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。CA主要分布在陰道口、會(huì)陰、大小陰唇和陰唇后聯(lián)合陰帶等處；患者其余均有不潔性交史，主要臨床癥狀：皮疹形態(tài)為乳頭狀、雞冠狀和菜花狀；CA 的疣體直徑為0.1～1.5 cm；疣體數(shù)目1～20個(gè)不等；患者大多無(wú)自覺癥狀，少數(shù)自覺有瘙癢感；患者均未經(jīng)過物理及藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：性病性淋巴肉芽腫；梅毒；淋菌性直腸炎；伴有糖尿病、紅斑狼瘡、皮肌炎等自身免疫性疾病或嚴(yán)重的心、肝和腎功能損害；排除患有其他性傳播疾?。蝗焉?；對(duì)所使用藥物過敏；治療前 4 周內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)藥物。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為治療組和對(duì)照組，每組240例。2組一般臨床資料(病情、病程、年齡和性別比)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署患者知情同意書。

1.2 臨床病理檢驗(yàn) 所有患者用5%醋酸溶液清洗患處，進(jìn)行醋酸白實(shí)驗(yàn)鑒定CA陽(yáng)性。在CA患者的濕疣瘤體處收集脫落細(xì)胞樣本，PCR 法檢測(cè)樣本 HPV 基因及分型；同時(shí)記錄確診為外陰CA女性患者HPV 的檢測(cè)結(jié)果，并統(tǒng)計(jì)感染率。收集活檢標(biāo)本，用10%甲醛固定后進(jìn)行HE染色，以發(fā)現(xiàn)空泡性細(xì)胞為診斷HPV感染標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療方法 將480例外陰CA HPV 陽(yáng)性患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組240例。所有患者用醋酸溶液清洗，顯示疣體患病區(qū)域。對(duì)照組僅采用單純斑蝥素軟膏進(jìn)行治療：在患處局部均勻涂抹斑蝥素乳膏(購(gòu)買自海南碧凱藥業(yè)有限公司，尤斯洛)，1次/d，直至疣體完全脫落。對(duì)于較大疣體，可早晚各涂抹1次，直至疣體完全脫落消失。治療組為斑蝥素乳膏聯(lián)合干擾素α-2b凝膠治療：患者采用斑蝥素治療的同時(shí)，給予重組人干擾素α-2b凝膠(泰安匯澤生物科技有限公司)治療，每天涂抹4次。HPV 感染者避開月經(jīng)期每月連續(xù)應(yīng)用20 d，規(guī)律治療3個(gè)月，停藥2周后復(fù)查HPV，記錄結(jié)果對(duì)比觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組患者疣體數(shù)量和皮膚受損面積，根據(jù)《CA診療指南(2014)》標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)兩種治療方法的治療有效率。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 分為4個(gè)等級(jí)：痊愈，患處疣體全部去除，且皮膚受損面積為0；顯效：患處疣體全部去除，皮膚受損面積減少61%～99%；有效：患處疣體全部去除，皮膚受損面積減少20%～60%；無(wú)效：患處疣體全部去除，皮膚受損減小面積<20%?？傆行视?jì)算方式：(痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。2組患者治療后隨訪6個(gè)月，根據(jù)患者隨訪期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)及癥狀表現(xiàn)評(píng)價(jià)疾病復(fù)發(fā)率，以及檢測(cè)HPV轉(zhuǎn)陰率。隨訪6個(gè)月內(nèi)，治療后有新疣體再次出現(xiàn)則記為復(fù)發(fā)，若無(wú)新疣體出現(xiàn)則記為無(wú)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率計(jì)算方式為：復(fù)發(fā)人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。HPV轉(zhuǎn)陰率計(jì)算方式為：轉(zhuǎn)陰患者/總?cè)藬?shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行處理，P<0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療總有效率比較 治療組患者痊愈、顯效和無(wú)效等評(píng)價(jià)指標(biāo)中效果都顯著優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)照組總有效率為76.7%，而治療組總有效率為97.1%。2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.54，P=0.001)。見表1。

表1 2組有效率比較 n=240，例

2.2 2組治療后復(fù)發(fā)率比較 對(duì)照組進(jìn)行斑蝥素治療后，仍存在頻繁復(fù)發(fā)的問題，其復(fù)發(fā)率高達(dá)52.1%。而干擾素的聯(lián)合治療則能很好的改善CA復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)率僅為20.4%，顯著低于對(duì)照組。2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.481，P=0.003)。見表2。

表2 2組治療后復(fù)發(fā)率比較 n=240，例

2.3 2組HPV轉(zhuǎn)陰率比較 治療后，收集2組患者脫落的細(xì)胞樣本，通過PCR檢測(cè)HPV轉(zhuǎn)陰率。斑蝥素治療后，對(duì)照組患者HPV轉(zhuǎn)陰率為46.7%。治療組轉(zhuǎn)陰率為80.8%。與對(duì)照組比較治療組患者HPV轉(zhuǎn)陰率顯著得到改善，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療后HPV轉(zhuǎn)陰率比較 n=240，例

2.4 2組治療前后并發(fā)癥發(fā)生率比較 對(duì)照組和治療組細(xì)胞感染和局部水腫等并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后并發(fā)癥發(fā)生率比較 n=240，例(%)

3 討論

CA是由HPV感染所致的主要表現(xiàn)為肛門生殖器部位增生性損害的一種性傳播疾病[3]。CA是最為常見的性病之一，主要通過性接觸傳播。流行病學(xué)結(jié)果顯示，隨著人們生活方式及性觀念的轉(zhuǎn)變，CA發(fā)病率逐漸升高，約占性傳播疾病的第二位，社會(huì)危害性極大[4]。

CA病因與HPV的感染密切相關(guān)[5]。HPV有不同的亞型，總共包含120多種。不同亞型HPV的感染涉及多種疾病的發(fā)生[6]。其中，高危型HPV16和HPV18的長(zhǎng)期感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。低危型HPV則是CA的主要病因。CA被認(rèn)為是由低危型HPV感染所生成的皮膚黏膜良性贅生物，最常見的亞型包括HPV6和HPV11[7]。在CA的臨床診斷中，對(duì)活檢樣本用分子生物學(xué)PCR技術(shù)檢測(cè)低危型HPV亞型陽(yáng)性率是一種重要的診斷依據(jù)[8]。此外，組織學(xué)病理檢測(cè)也是CA臨床診斷的重要工具。患者活檢標(biāo)本進(jìn)行HE染色后，臨床以出現(xiàn)中表層散在或聚集的挖空細(xì)胞作為CA診斷依據(jù)[9]。在我們的研究中，我們用組織病理學(xué)檢測(cè)，結(jié)合HPV-PCR分子檢測(cè)，能精確診斷CA患者，排除假陽(yáng)性，有效提高實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。

目前，臨床上治療CA的方法有很多種，包括物理治療和藥物治療等。常見的物理治療手段有冷凍療法、激光療法、電干燥療法等。藥物療法包括干擾素、中藥、咪喹莫特乳膏、斑蝥素治療等。不同的治療方法各有其優(yōu)點(diǎn)和不足[10,11]。例如，冷凍療法能使HPV病毒形成冰晶，使之變形壞死，具有無(wú)開放創(chuàng)面、疼痛輕、愈合快、無(wú)瘢痕等特點(diǎn)，但難以確定疣體是否去除完全，可能需要數(shù)次治療，并容易復(fù)發(fā)[12]。為了避免單一療法的種種弊端，近年來(lái)對(duì)于CA的多手段綜合性治療越來(lái)越被重視。研究表明，不同治療方式的聯(lián)合使用能比單手段治療具備更好的療效，以及更低的復(fù)發(fā)率等。例如，徐倩等[13]報(bào)道20%5-氨基酮戊酸光動(dòng)力聯(lián)合液氮冷凍治療相比單純的激光或液氮冷凍治療，對(duì)CA患者的疣體清除率、治愈率均有更明顯的改善，而且顯著降低CA的復(fù)發(fā)率。這些研究表明多方法多技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于臨床上治療CA有更好的療效。

斑蝥素提取于中藥材斑蝥，并在臨床上被廣泛應(yīng)用的一種中藥制劑。斑蝥素能抑制腫瘤細(xì)胞蛋白合成，具有抗癌癥效用。此外，斑蝥素還具有較強(qiáng)的抗病毒作用，可以抑制病毒RNA、DNA復(fù)制增殖，臨床上可以用于乙型肝炎的治療[14]。斑蝥素對(duì)引起CA的人乳頭瘤病毒也具有良好的抗病毒作用，外涂吸收后可殺死患處疣體病毒，從而使疣體逐漸萎縮脫落，對(duì)CA的治療具有較好的療效[15]。干擾素α-2b凝膠也是臨床上治療CA的一種常用藥物。干擾素α-2b能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞殺傷能力，提高人體免疫能力，有效殺傷人乳頭瘤病毒[16]。盡管如此，斑蝥素或干擾素α-2b對(duì)CA的單一治療仍有容易復(fù)發(fā)、對(duì)較大疣體治療效果不明顯等缺點(diǎn)。因此，為了避免單一療法的弊端，近年來(lái)，斑蝥素或干擾素聯(lián)合其他治療方式的使用已經(jīng)被廣泛研究。例如，李軍[17]報(bào)道給予CA患者斑蝥素聯(lián)合卡介苗素治療的復(fù)發(fā)率僅為16.7%，顯著低于單純斑蝥素治療的對(duì)照組(35.7%)。董玲等[18]表明干擾素配合二氧化碳激光中藥療法，相比單純二氧化碳激光治療對(duì)照組，能有效提高CA患者治愈率，并降低復(fù)發(fā)率。結(jié)果表明，斑蝥素聯(lián)合干擾素α-2b凝膠對(duì)外陰CA的治療具有良好的療效。臨床上，CA治療療效差以及易復(fù)發(fā)的主要原因是人乳頭瘤病毒的重復(fù)感染，以及患者免疫功能低下。在我們的研究中，單純的斑蝥素治療雖然能對(duì)去除疣體起到一定的治療效果，但仍存在易復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)。而干擾素α-2b的聯(lián)合使用可通過激活患者機(jī)體免疫細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，彌補(bǔ)了斑蝥素的缺陷，有效提高了斑蝥素對(duì)人乳頭瘤病毒的清除能力，并極大降低患處人乳頭瘤病毒的重復(fù)感染。

綜上所述，針對(duì)于CA發(fā)病率高、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，斑蝥素聯(lián)合干擾素α-2b凝膠治療操作方便，安全性高，并具備良好的治療效果以及較低的復(fù)發(fā)率，值得臨床進(jìn)一步推廣。