奧西替尼對非小細胞肺癌伴腦部轉移患者的療效觀察

侯志華 薛娜娜 魏晗 魏紅艷 薛瑾瑜 張瑩

肺癌是目前世界上發(fā)病率、患病率及死亡率都很高的惡性腫瘤之一，其中又以非小細胞肺癌為主，臨床資料顯示，超過八成以上的肺癌均屬于非小細胞肺癌[1,2]。美國癌癥研究所制定的肺癌診療指南中建議[3]，對于已經(jīng)失去手術指征的肺癌晚期患者采用吉非替尼聯(lián)合放療治療方案是目前臨床上相對成熟的治療方案之一，該方案能夠有效促進腫瘤細胞凋亡，但是該方案有可能對機體的免疫功能發(fā)生抑制作用，不利于患者康復及后續(xù)的生存質(zhì)量。隨著臨床上對非小細胞肺癌的研究深入，發(fā)現(xiàn)我國非小細胞肺癌患者約有半數(shù)以上存在表皮生長因子受體EGFR基因突變現(xiàn)象，相應的1,2代絡氨酸激酶抑制劑存在不同程度的耐藥性。奧西替尼則屬于第三代絡氨酸激酶抑制劑藥物，是當前唯一治療EGFR T790M突變陽性并且耐藥性相對較少的小分子藥物。有相關動物實驗表明，奧西替尼能夠抑制非小細胞肺癌小鼠腫瘤生長，提高其生存時間。目前國內(nèi)關于奧西替尼靶向治療非小細胞肺癌患者尤其是發(fā)生腦部轉移的患者研究相對很少，本研究將對奧西替尼的臨床效果做一闡述，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集我院2018年1月至2019年7月我院接收治療的晚期非小細胞肺癌伴腦轉移的38例患者作為研究對象。研究對象按照入院先后順序分為對照組和試驗組，每組19例。對照組男12例，女7例；平均年齡(63.47±6.63)歲；病例分型為腺癌的患者為18例，鱗腺癌患者1例。試驗組男13例，女6例；平均年齡(61.89±7.26)歲；病例分型為腺癌的患者為17例，鱗腺癌患者2例。2組患者在年齡、性別比以及疾病分型分期等基礎資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基本情況對比分析 n=19

1.2 納入標準 (1)所有患者經(jīng)過MRI影像學和病理切片確診，并且都符合《非小細胞肺癌臨床實踐指南》中的診斷標準[4]；(2)患者均具有腦轉移發(fā)生，并且均肺癌為原發(fā)灶轉移至腦部；(3)所有患者經(jīng)過基因檢測發(fā)生T90M突變；(4)所有患者預計生存期>3個月，無全身衰竭或惡病質(zhì)狀況發(fā)生。

1.3 排除標準 (1)合并嚴重肝腎衰竭、自身免疫性疾病或伴有嚴重心腦系統(tǒng)功能衰竭的患者；(2)肺癌已經(jīng)發(fā)生廣泛全身轉移、惡病質(zhì)狀態(tài)患者；(3)合并嚴重精神障礙或者拒不配合研究治療的患者；(4)無法耐受奧西替尼或者中途退出試驗研究的患者；(5)在奧西替尼治療前應用過其他EGFR抑制劑治療的患者。

1.4 治療方法 對照組患者給予傳統(tǒng)治療方案，采用吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，250 mg/片)+放療方法進行治療；試驗組采用奧西替尼(阿斯利康制藥有限公司，80 mg/片)+放療方法進行治療；除靶向治療藥物有所不同以外，其余放療劑量和對癥治療都保持一致，21 d為1個治療周期，本次試驗研究共進行2個周期。

1.5 評價指標 (1)血清指標：治療前后分別抽取2組患者空腹靜脈血5 ml，采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原(CEA)以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的含量變化。(2)腦部腫瘤長徑：治療前后分別用MRI方法檢測肺癌腦轉移患者腦部腫瘤長徑變化情況，觀測治療效果。(3)不良事件發(fā)生率：搜集2組患者治療過程中相關不良反應發(fā)生率的情況，主要包括肝功能損傷、白細胞下降、瘙癢、皮疹、腹瀉、口腔潰瘍等。

2 結果

2.1 2組患者CEA含量變化比較 治療前2組患者CEA的含量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組和試驗組患者治療前后對比分析，CEA的含量均有明顯下降(P<0.05)；但試驗組患者治療后CEA的含量下降程度更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者VEGF含量變化比較 治療前2組患者VEGF的含量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組和試驗組患者治療前后比較，VEGF的含量均有明顯下降(P<0.05)；但試驗組患者治療后VEGF的含量下降程度更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者CEA及VEGF含量變化比較

2.3 2組患者腦部腫瘤長徑變化比較 對照組患者治療前后腦部腫瘤長徑比較，雖然治療后腦部腫瘤的長徑有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組患者治療后腦部腫瘤的長徑有明顯下降(P<0.05)，并且治療后試驗組患者腦部腫瘤長徑明顯短于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腦部腫瘤長徑變化分析

2.4 2組患者不良事件發(fā)生率比較 2組患者不良反應事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良事件發(fā)生率比較 n=19,例

3 討論

近年來非小細胞肺癌患者的患病人數(shù)有顯著上升趨勢，并且以高年齡患者為主，相關研究表明，>50%的非小細胞肺癌患者的年齡都>65歲，患者年齡大，相應的臟器功能活性有所下降，并且基礎疾病種類較多，一般預后情況不容樂觀[5-8]。非小細胞肺癌早期患者一般臨床癥狀不明顯，到晚期時隨著癌細胞擴散、轉移等，手術意義已經(jīng)不大。一般臨床上依靠藥物、放療等內(nèi)科治療途徑來緩解癥狀，延長患者生存期等。

相關研究表明，在確診為晚期非小細胞肺癌的同時，約有10%的患者同時會被檢查出已經(jīng)發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移[2]，并且在接受規(guī)范化治療的同時約有半數(shù)的患者會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移。肺癌患者中有85%以上的都屬于非小細胞肺癌，其中肺腺癌患者又存在更大的比重，基因檢測結果表示部分肺腺癌患者中會發(fā)生EGFR基因突變，于是抑制EGFR基因突變的藥物是抑制疾病進展、延長病患生存期和保障患者生存質(zhì)量的重要突破口。

EGFR基因突變會導致癌細胞增殖異?；钴S，病灶擴散、轉移能力大大加強，因此遏制EGFR基因突變進一步發(fā)展、切斷腫瘤細胞進展的信號通路，就能阻止腫瘤細胞生長甚至可以縮小腫瘤體積以達到治療疾病的目的。奧西替尼是一種既能抑制EGFR基因又能控制其發(fā)生T790M基因突變的藥物[9,10]。近年來，奧西替尼在治療非小細胞肺癌患者的過程中發(fā)揮的重要作用，1次/d，每次80 mg，采用空腹或者隨餐共同服用的模式進行治療。同第一代靶向治療非小細胞肺癌患者的藥物相比，奧西替尼有其明顯的優(yōu)點，首先奧西替尼起效迅速，服藥10 d內(nèi)就能起到一定臨床治療效果，而且不容易發(fā)生耐藥性。奧西替尼是一種小分子藥物，能通過血腦屏障，更加適合肺癌發(fā)生腦轉移患者的臨床治療。

放射治療是肺癌發(fā)生腦轉移后的重要治療方法之一，近年來，放療技術和放療設備都有不小的提升，但是臨床上出現(xiàn)的放療抵抗現(xiàn)象是制約肺癌腦轉移患者療效的重要因素。研究表明，EGFR信號傳導通路在放療作用下可能被進一步激活，導致EGFR發(fā)生自身磷酸化，使得疾病加重。所以單純放療不是目前臨床上的最佳治療方案，需要配合藥物進行控制，進一步遏制EGFR信號傳導通路的進一步激活，這也是本次試驗研究選擇放療聯(lián)合化療藥物綜合治療的原因之一。

有相關研究表明，非小細胞肺癌患者尤其是肺腺癌患者的血清腫瘤標記物癌胚抗原CEA的含量普遍高于正常值[11-13]，通過分析治療前后CEA的含量能夠直觀展現(xiàn)腫瘤細胞在患者體內(nèi)的活性和增殖能力。VEGF是血管內(nèi)皮細胞特異性肝素結合生長因子，能夠發(fā)揮促進血管新生的效能。腫瘤組織作為患者體內(nèi)異常增生的實體，它的生長、轉移同樣需要依賴新生血管生成來維持營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣的輸送、使用。通過檢測VEGF的含量同樣能夠反應腫瘤組織的活性和發(fā)生進展速度。本次研究結果表明，無論是傳統(tǒng)的治療方案或是使用奧西替尼的化療方案均能夠使血清CEA的含量、VEGF的含量降低，并且奧西替尼的化療方案血清CEA、VEGF的含量降低趨勢更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究結果提示，奧西替尼能夠通過下調(diào)CEA、VEGF的含量來發(fā)揮抑制腫瘤增殖、分化的目的，進而特異性地殺滅腫瘤細胞，發(fā)揮作用機制尚不明確，但可能與抑制EGFR T790M突變陽性或降低突變表達效應有關聯(lián)。還有研究表明，奧西替尼對于治療肺癌患者的長期療效效果尤其明顯，能夠顯著提升患者的五年生存率[14]。研究結果顯示，應用奧西替尼的試驗組患者腦部腫瘤長徑在階段性實驗結束后已經(jīng)出現(xiàn)明顯縮小，說明奧西替尼這一小分子藥物相

較于傳統(tǒng)藥物更能夠有效地通過血腦屏障，發(fā)揮抑制局部腫瘤增長的效果。并且奧西替尼的試驗組不良事件發(fā)生率與對照組無明顯差異，說明在治療安全性及患者耐受性方面可以與傳統(tǒng)藥物基本保持一致。

綜上所述，奧西替尼靶向治療非小細胞肺癌發(fā)生腦部患者的療效明顯，能夠更加有效抑制血清CEA及VEGF的含量，縮小轉移病灶的腫瘤體積，并且毒副反應與傳統(tǒng)藥物基本保持一致，為臨床上治療晚期非小細胞肺癌患者提供了一條新的解決方案，但是由于癌癥發(fā)病機制多樣，受多旁路途徑激活以及上皮細胞—間質(zhì)細胞轉化等可能發(fā)生耐藥性機制的影響，這一治療方案的臨床應用廣度仍然需要今后大量的臨床、基礎實驗來證實。