銀杏內(nèi)酯注射液輔助治療老年缺血性腦卒中的療效及對患者神經(jīng)功能和預(yù)后的影響

吳勇 吳應(yīng)林 汪聲奎

缺血性腦卒中(CAT)是老年人群常見病及多發(fā)病，近年來隨著我國人口老齡化問題的加劇，CAT的發(fā)病率明顯升高。CAT在所有腦卒中類型中約占80%，其發(fā)病主要是因腦部供血動脈發(fā)生粥樣硬化或血栓進(jìn)而造成腦組織缺血缺氧性壞死所致，表現(xiàn)為不同程度的神經(jīng)及運(yùn)動功能缺損，其致殘率及致死率高[1]。血小板聚集在動脈血栓形成過程中起著重要作用，臨床普遍認(rèn)為，及早應(yīng)用抗血小板聚集藥物有利于改善腦梗死患者預(yù)后，降低致殘及致死率[2]。銀杏內(nèi)酯注射液的主要成分為銀杏內(nèi)酯與白果內(nèi)酯，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，多被用于瘀血阻絡(luò)引起的缺血性中風(fēng)病(中經(jīng)絡(luò))。研究表明，銀杏內(nèi)酯注射液能有效減輕缺血再灌注損傷，保護(hù)神經(jīng)功能，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)糖酵解、戊糖磷酸途徑、脂質(zhì)代謝等多條代謝途徑實(shí)現(xiàn)的[3]。為進(jìn)一步探討銀杏內(nèi)酯注射液在老年急性CAT患者中的應(yīng)用價值，本文對我院近年來收治的患者分別采取常規(guī)西醫(yī)治療及在此基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6～12月我院老年科收治的92例老年CAT患者，利用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分成觀察組和對照組，每組46例。觀察組中，男26例，女20例；年齡65～85歲，平均(73.4±2.2)歲；病程3～58 h，平均(16.7±3.2)h。對照組中，男24例，女22例；年齡65～84歲，平均(72.6±2.5)歲；病程4～55 h，平均(15.5±3.8)h。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起?。虎诰衷钚陨窠?jīng)功能缺損，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③顱腦電子計算機(jī)斷層掃描(CT)等影像學(xué)檢查顯示有責(zé)任病灶，或臨床癥狀體征持續(xù)>24 h；④除外非血管性病因；⑤影像學(xué)檢查排除腦出血與其他病變。

1.2.2 中醫(yī)辨證為風(fēng)痰阻絡(luò)證[5]，主癥：口舌歪斜，舌強(qiáng)語謇，半身不遂；次癥：口角流涎，手足麻木，肌膚不仁；舌脈象：舌紅，苔白，脈浮數(shù)。具備主癥+至少2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌苔脈象即可確診。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性CAT診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查等確診；②中醫(yī)辨證為風(fēng)痰阻絡(luò)證；③年齡60～85歲；④初次發(fā)病，發(fā)病至入院治療時間<72 h；⑤患者及其家屬知情，自愿簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中；②出血傾向、心房顫動；③合并心肺肝腎等重要臟器功能障礙；④合并血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾?。虎菁韧X卒中、腦外傷史；⑥存在腦血管畸形；⑦合并腦腫瘤或其他惡性腫瘤；⑧精神疾病、智力障礙、認(rèn)知障礙；⑨對研究藥物過敏，或?yàn)檫^敏體質(zhì)。

1.4 方法 對照組給予溶栓[重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA，勃林格殷格翰)0.9 mg/kg，最初10%1 min 內(nèi)靜脈推注，90%溶于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注1 h]、抗血小板[溶栓24 h后給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg，1次/d，口服]、調(diào)節(jié)血脂[阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)40 mg，1次/d，口服]、營養(yǎng)神經(jīng)[奧拉西坦(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè))4 g，1次/d，靜脈滴注]等西醫(yī)常規(guī)治療，療程14 d。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液(成都百裕制藥，批號171205，規(guī)格2 ml/支)治療，將6 ml加入0.9%氯化鈉溶液250 ml或5%葡萄糖250 ml中，于溶栓后立即靜脈滴注，1次/d，連續(xù)用藥14 d。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS):用于評價患者病情嚴(yán)重程度，本卒中量表總分0～42分，共涵蓋意識情況、肢體運(yùn)動、語言功能、感覺等15個條目，分?jǐn)?shù)越低則患者神經(jīng)功能缺損越少。

1.5.2 中醫(yī)證候量化標(biāo)準(zhǔn):治療前后對患者主要中醫(yī)癥狀進(jìn)行量化評估，包括口舌歪斜，舌強(qiáng)語謇，半身不遂。并根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重度，分別計0、1、2、3分。評分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.5.3 血液流變學(xué)參數(shù)測定:治療前后采集患者空腹肘靜脈血5 ml，采用賽科希德公司產(chǎn)的SA-6000型血液流變學(xué)測定儀分析血流變學(xué)參數(shù)。指標(biāo)包括全血高切/低切黏度(WBHV和WBLV)、血漿黏度(PV)、紅細(xì)胞比容(Hct)、血小板最大聚集率(PAGMax)。

1.5.4 血脂檢測:治療前后利用日立全自動生化分析儀測定血脂指標(biāo)[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]。

1.5.5 預(yù)后評估:治療前及治療后90 d隨訪時運(yùn)用改良Rankin量表(mRS)、Barthel指數(shù)(BI)評價2組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況以及日常生活自理能力。①mRS分為6個等級，評分0～5分。0分無癥狀；1分癥狀輕微，無明顯功能障礙，日常工作及生活能自主完成；2分輕度殘疾，只能部分完成病前活動，能自行照料日常事務(wù)；3分中度殘疾，部分需他人幫助，可獨(dú)立行走；4分中重度殘疾，需他人幫助完成日常生活，無法獨(dú)立行走；5分重度殘疾，二便失禁，臥床，生活完全依賴他人。②BI包括10項(xiàng)，分別為進(jìn)食、穿衣、修飾、洗澡、如廁、控制大便、控制小便、平地行走、床椅轉(zhuǎn)移、上下樓梯，總分100分，評分越高自理能力越好。

1.5.6 不良反應(yīng)監(jiān)測:治療過程中統(tǒng)計2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)NIHSS評分制定療效標(biāo)準(zhǔn)。基本痊愈：癥狀體征消失，生活能力恢復(fù)良好，NIHSS評分下降(以下記為“ND”)>90%；顯效：癥狀體征顯著好轉(zhuǎn)，生活能力明顯改善，ND 46%～90%；有效：癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，生活能力有所改善，ND 18%～45%；無效：癥狀體征、生活能力無改善或加重，ND<18%或NIHSS評分增加?？傆行?(基本痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率為93.48%(43/46)，與對照組的80.43%(37/46)相比顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=46,例

2.2 2組NIHSS評分、中醫(yī)證候積分比較 2組治療后NIHSS評分及各項(xiàng)中醫(yī)證候(口舌歪斜、舌強(qiáng)語謇、半身不遂)積分均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組NIHSS評分、中醫(yī)證候積分比較 n=46,分,

2.3 2組血流變學(xué)參數(shù)比較 2組治療后WBHV、WBLV、PV、Hct及PAGMax值均較治療前顯著下降(P<0.05)，且觀察組減少更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組血流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4 2組血脂指標(biāo)比較 2組治療后各項(xiàng)血脂指標(biāo)(TC、TG、LDL-C)血清水平均較治療前顯著減少(P<0.05)，且觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組血脂指標(biāo)比較

2.5 2組mRS評分和BI評分比較 2組隨訪90 d時mRS評分較治療前均明顯下降(P<0.05)，而BI評分則明顯上升(P<0.05)；且觀察組改善更顯著(P<0.05)。見表5。

表5 2組mRS評分及BI評分比較 n=46,分,

2.6 2組不良反應(yīng)比較 46例觀察組出現(xiàn)心慌1例，頭暈1例；46例對照組發(fā)生心慌2例，頭暈1例。2組均無需特殊處理，休息后可自行消失，且均未見肝腎功能異常、消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

CAT發(fā)生后可使腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致腦內(nèi)氧自由基生成增多，由于受到再灌注損傷、氧自由基毒性作用、神經(jīng)元凋亡等病理生理改變的影響，最終可引發(fā)腦神經(jīng)功能缺損。急性期CAT梗死病灶周圍存在缺血半暗帶，該區(qū)域尚存活著大量神經(jīng)元，及時恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)域的血液供應(yīng)，有利于挽救部分神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)其神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后。溶栓治療對于急性CAT十分重要，但會受到時間窗限制，其中靜脈溶栓治療時間窗<4.5 h，機(jī)械取栓治療時間窗<8 h[6]。研究顯示，靜脈溶栓可使幾乎所有的急性CAT患者受益，但高達(dá)70%的患者可遺留有不同程度的后遺癥，且靜脈溶栓后約1/3患者會有癥狀反復(fù)、加重表現(xiàn)[7]。因而單純給予溶栓治療療效有限。在CAT的發(fā)生及病情進(jìn)展過程中，血小板活化與集聚起著關(guān)鍵作用，急性期給予患者抗血小板聚集藥物治療有助于緩解病情，改善預(yù)后。研究表明，腦卒中后48 h內(nèi)給予抗血小板聚集藥物治療可有效降低隨訪末期致殘率與致死率，并能減少復(fù)發(fā)，阿司匹林與氯吡格雷是目前最常使用的兩種抗血小板聚集藥物，這兩種藥物的療效已經(jīng)被臨床證實(shí)[8]。但指南中明確規(guī)定，溶栓24 h內(nèi)不宜采用阿司匹林或氯吡格雷，以防出血。

急性CAT屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，是在風(fēng)、痰、火、氣、瘀、虛等共同作用下引發(fā)腦竅蒙蔽、腦絡(luò)損傷所致。由于CAT是因腦局部血液供應(yīng)突然中斷所致，血瘀貫穿疾病始終，故中醫(yī)采取活血化瘀法治療。銀杏內(nèi)酯注射液是用于治療口眼歪斜、半身不遂、肢體麻木、言語謇澀等中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)瘀血阻絡(luò)證的常用藥物，具有活血、祛瘀、通絡(luò)的功效[9]。銀杏內(nèi)酯提取自天然銀杏，是其主要活性成分，也是目前公認(rèn)的強(qiáng)效血小板活化因子(PAF)拮抗劑，可通過抗血小板聚集發(fā)揮抗血栓形成的作用，其抗凝機(jī)制不同于阿司匹林以及氯吡格雷。銀杏內(nèi)酯A、B、C可通過多途徑發(fā)揮抗炎、抗氧自由基、抗氧化應(yīng)激損傷、抑制興奮性毒性，保護(hù)微血管與膠質(zhì)細(xì)胞的作用；白果內(nèi)酯能減少神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，增強(qiáng)線粒體功能，阻斷缺血損傷級聯(lián)反應(yīng)，增加膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元三磷酸腺苷(ATP)能量供給。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，白果內(nèi)酯可抑制大鼠腦中動脈缺血(MCAO)模型額葉和顳葉組織缺損，減輕阿爾茲海默病模型小鼠的智力損害，改善癡呆小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力等[10,11]。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，銀杏內(nèi)酯注射液可促進(jìn)腦缺血動物模型腦缺血缺氧狀態(tài)，能有效抑制由缺血導(dǎo)致的腦水腫、炎性細(xì)胞浸潤、電解質(zhì)紊亂、血小板聚集等，并能改善由缺血再灌注損傷引起的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，促進(jìn)神經(jīng)及運(yùn)動功能恢復(fù)[12,13]。

本研究中，觀察組患者在溶栓治療后立即給予銀杏內(nèi)酯注射液治療后總有效率高達(dá)93.48%，顯著高于未使用銀杏內(nèi)酯注射液治療的患者，且觀察組NIHSS評分及各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均較對照組改善更明顯，不良反應(yīng)方面，觀察組在加用銀杏內(nèi)酯注射液治療后并未見有嚴(yán)重不良反應(yīng)。指南中指出，對于CAT在靜脈溶栓后24 h為防止出血不能使用阿司匹林或氯吡格雷治療，但是否可以使用銀杏內(nèi)酯注射液并無明確規(guī)定。本研究在溶栓后立即給予銀杏內(nèi)酯注射液治療不僅顯著提高了臨床療效，且并未引起出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，該結(jié)果提示在靜脈溶栓治療盲區(qū)給予銀杏內(nèi)酯注射液治療是可行的?？紤]其原因主要是銀杏內(nèi)酯注射液中銀杏內(nèi)酯成分可抑制血小板聚集以及缺血再灌注炎性因子生成，銀杏內(nèi)酯注射液中含有的另一有效成分白果內(nèi)酯可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮增生，因而在銀杏內(nèi)酯發(fā)揮有效抗血小板聚集作用的同時，白果內(nèi)酯可有效保護(hù)血管內(nèi)皮，從而避免顱內(nèi)出血的發(fā)生。

老年人多存在不同程度的動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化是誘發(fā)急性CAT的重要原因。目前公認(rèn)，血脂異常在動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展中起著重要作用。因而通過檢測血脂指標(biāo)有助于評估急性CAT的病情及療效[14]。本研究通過對比2組治療前后的血脂指標(biāo)得出，2組治療后TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著降低，但均以觀察組降低更明顯。提示銀杏內(nèi)酯注射液可有效糾正急性CAT患者的質(zhì)代謝異常狀態(tài)，從而有利于改善患者預(yù)后。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究表明，銀杏內(nèi)酯注射液可通過提高紅細(xì)胞膜表面疏基含量、增強(qiáng)Na+-K+-ATP活性等改善高脂血癥大鼠血液流變學(xué)特性，從而有效調(diào)節(jié)血脂[15]。血液流變學(xué)異?？梢l(fā)微循環(huán)障礙，誘發(fā)腦血栓形成，進(jìn)而引發(fā)急性CAT。有效改善CAT患者的血液流變學(xué)有利于改善腦部血液灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究中，2組治療后各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)均有明顯改善，但以觀察組改善更明顯。另外，本研究通過對比2組治療前及隨訪90 d 時的mRS評分、BI評分得出，觀察組這兩項(xiàng)評分改善均更顯著?？梢姡诔Ｒ?guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液治療能有效促進(jìn)老年急性CAT患者的神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者的生活能力，改善預(yù)后。

綜上所述，銀杏內(nèi)酯注射液輔助治療老年急性CAT可取得顯著療效，患者的血脂指標(biāo)與血流動力學(xué)指標(biāo)均有顯著好轉(zhuǎn)，神經(jīng)功能及日常生活能力改善均更明顯，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。