3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮合成

王詠琪 仝紅娟

摘 ? ? ?要： 以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和鄰苯二甲酰亞胺化鉀為原料，經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR和ESI-MS進(jìn)行確證。并進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)物收率的影響因素進(jìn)行了考察，確定了最佳反應(yīng)條件為：物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;反應(yīng)溫度100 ℃;反應(yīng)時(shí)間9 h。在最佳反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物收率為76.8%。

關(guān) ?鍵 ?詞：哌啶酮衍生物;4-哌啶酮;親核取代反應(yīng);合成

中圖分類號(hào)：TQ463 ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A ? ? ? 文章編號(hào)： 1671-0460（2020）04-0560-04

Abstract：3-Phthalimide-1-boc-piperidin-4-one was synthesized from tert-butyl 3-bromo-4-oxopiperidine-1- carboxylate and potassium phthalimide through nucleophilic substitution reaction. The structure of the product was confirmed by 1H NMR and ESI-MS. The optimal reaction conditions were also determined as follows： n（compound 3） ∶n（compound 2） = 1.1∶1， the reaction temperature 100 ℃ and the reaction time 9 h.Under above conditions， the yield of target compound reached 76.8% .

Key words： Piperidone derivative; 4-piperidone; Nucleophilic substitution reaction; Synthesis

哌啶酮衍生物作為一種重要的醫(yī)藥中間體，廣泛地應(yīng)用于很多藥物分子結(jié)構(gòu)中[1-3]。4-哌啶酮是一種具有代表性的哌啶酮衍生物，其結(jié)構(gòu)上的羰基、鄰位的亞甲基以及氮取代可以發(fā)生許多有機(jī)反應(yīng)[4]，因而被廣泛地應(yīng)用于各種藥物分子的設(shè)計(jì)合成中，例如用于治療帕金森類精神藥物哌馬色林（Pimavanserin）（圖1）[5]、胃腸道動(dòng)力藥物西沙比利（Cisapride）（圖2）[6]、抗過(guò)敏性結(jié)膜炎滴眼液阿卡他定（Alcaftadine）（圖3）[7]、抗過(guò)敏藥物酮替酚（Ketotifen）（圖4）[8]、鎮(zhèn)痛藥物芬太尼（Fentanyl）[9]和鹽酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）（圖5）[10]、抗哮喘藥物芬司匹利（Fenspiride）[11]（圖6）等藥物分子的合成。

為了研究3-氨基-1-取代哌啶-4-酮在構(gòu)筑藥物分子中的應(yīng)用，本研究以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和鄰苯二甲酰亞胺化鉀為原料，經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)合成3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR和ESI-MS進(jìn)行確證。并進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)物收率的影響因素進(jìn)行了考察，確定了最佳的反應(yīng)條件[12]。該方法具有操作簡(jiǎn)單、收率高等優(yōu)點(diǎn)，為3-氨基取代4-哌啶酮衍生物的合成提供了一種新的思路及工藝條件。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1 ?原料與儀器

試劑：3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯、鄰苯二甲酰亞胺化鉀，泰坦科技股份有限公司;柱層析硅膠（300～400目），青島海洋化工廠;其他所有試劑均為市售分析純。

儀器：AV300型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），德國(guó)Bruker公司;Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源），美國(guó)Waters公司;RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠;SHB-Ш循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城工貿(mào)有限公司[13]。

1.2 ?合成方法

1.2.1 ?目標(biāo)化合物的合成路線

以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）為原料，經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1）（圖7）。

1.2.2 ?目標(biāo)化合物的合成

在100 mL的三口瓶中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯2.8 g（10 mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（40 mL）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀2.0 g（11 mmol），攪拌均勻后，在100 ℃條件下反應(yīng)9 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，體系中加入60 mL飽和食鹽水稀釋，再加入乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，合并有機(jī)相，再經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，有機(jī)相通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸干，粗品再經(jīng)過(guò)硅膠柱層析進(jìn)一步分離純化（V石油醚/V乙酸乙酯 = 5/1），得到黃色固體2.6 g，收率76.8 %。1H NMR （300 MHz， CDCl3）：δ 7.87 （dd， J = 5.4， 3.0 Hz， 2H）， 7.76 （dd， J = 6.9， 3.9 Hz， 2H）， 4.82 （dd， J = 11.4， 7.2 Hz， 1H）， 4.58 - 4.41 （m， 2H）， 3.87 - 3.76 （m， 1H）， 3.39 - 3.21 （m， 1H）， 2.66 - 2.63 （m， 2H）， 1.52 （s， 9H）。ESI-MS [M+1]+ m/z 345.21。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?物料比對(duì)產(chǎn)物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）反應(yīng)制備目標(biāo)化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），兩種原料的用量比例，即物料比對(duì)反應(yīng)具有重要影響。當(dāng)固定反應(yīng)溫度100 ℃，反應(yīng)時(shí)間10 h，物料比對(duì)產(chǎn)物收率的影響（表1），發(fā)現(xiàn)物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.0∶1時(shí)，產(chǎn)物（1）收率僅為57.2%，考慮到原料的價(jià)格，所以選擇化合物3過(guò)量。當(dāng)n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1時(shí)，收率達(dá)到75.0 %，繼續(xù)增加化合物3的量到1.2∶1時(shí)，收率沒(méi)有明顯變化。當(dāng)化合物3比例增加至1.3∶1時(shí)，收率略有降低。所以，確定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1。

2.2 ?反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）反應(yīng)制備目標(biāo)化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在確定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;當(dāng)固定反應(yīng)溫度為100 ℃，反應(yīng)時(shí)間為10 h，研究反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響（表2），當(dāng)反應(yīng)溶劑為甲苯/THF時(shí)，產(chǎn)物收率僅為28.5%和26.8%，主要可能是因?yàn)樗麄兙鶠榉琴|(zhì)子性非極性溶劑，所以鄰苯二甲酰亞胺化鉀的溶解度較低，反應(yīng)較慢，當(dāng)反應(yīng)溶劑為乙腈時(shí)，產(chǎn)物收率為55.2%，當(dāng)反應(yīng)溶劑為DME時(shí)，產(chǎn)物收率略有增加為68.6%，當(dāng)反應(yīng)溶劑為DMF時(shí)，產(chǎn)物收率可達(dá)到75%，所以，確定最佳反應(yīng)溶劑為DMF。

2.3 ?反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）反應(yīng)制備目標(biāo)化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在確定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;當(dāng)反應(yīng)時(shí)間固定為10 h時(shí)，研究反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響（表3），當(dāng)反應(yīng)在90 ℃下進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)物收率僅為61.5 ，當(dāng)溫度升高到100 ℃進(jìn)行時(shí)，收率升高到75.0%， 繼續(xù)升高溫度，到達(dá)110及120 ℃時(shí)，收率反而有所降低，所以，確定最佳反應(yīng)溫度為100 ℃。

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）反應(yīng)制備目標(biāo)化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在確定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1，反應(yīng)溫度100 ℃時(shí)，通過(guò)研究反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響發(fā)現(xiàn)（見(jiàn)表4），反應(yīng)7 h時(shí)，產(chǎn)物收率僅為52.4%，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至9 h時(shí)，產(chǎn)物收率可提高至76.8%，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，直到10 h時(shí)，產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯的變化。所以，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為9 h。

2.5 ?標(biāo)題化合物1H NMR分析

對(duì)標(biāo)題化合物的1H NMR分析（見(jiàn)圖8），δ 7.87，dd峰，積分為2H，為芳環(huán)上的氫（Ar-H）;δ 7.76，dd峰，積分為2H，為芳環(huán)上的氫（Ar-H）;δ 4.82，dd峰，積分為1H，是與鄰苯二甲酰亞胺直接連接的次甲基（N-CH）;δ 4.58 - 4.41，多重峰，積分為2H，為-N-CH2-CH2;δ 3.87 - 3.76及3.39 - 3.21兩處多重峰，積分均為1H，為-N-CH2-CH-;δ 2.66 - 2.63，多重峰，積分為2H，為-N-CH2-CH2;δ 1.52，單峰，積分為9H，為Boc保護(hù)基上的氫（-C（CH3）3）。

3 ?結(jié)論

本研究以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和鄰苯二甲酰亞胺化鉀為原料，經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR和ESI-MS進(jìn)行確證。并進(jìn)一步對(duì)影響產(chǎn)物收率的因素進(jìn)行了考察，確定了最佳反應(yīng)條件為：物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;反應(yīng)溫度100 ℃;反應(yīng)時(shí)間9 h。在最佳反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物收率為76.8%。該方法具有操作簡(jiǎn)單、收率高等優(yōu)點(diǎn)，為3-氨基取代4-哌啶酮衍生物的合成提供了一種新的思路。

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