布加綜合征并發(fā)肝癌的危險因素分析

王巧爭，徐 克

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110001）

布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是一種由各種原因所致肝靜脈和（或）肝段下腔靜脈發(fā)生阻塞而導(dǎo)致肝靜脈回心血流障礙的罕見疾病，臨床表現(xiàn)為門脈高壓癥和（或）下腔靜脈高壓癥[1]。全世界范圍內(nèi)BCS的發(fā)病率約為十萬分之一[2]，然而在中國、印度、尼泊爾等發(fā)展中國家有更高的發(fā)病率[3]。

肝細(xì)胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，同時是第三大癌癥致死性疾病[4]，約80%～90%的HCC患者由肝硬化發(fā)展而來[5]，盡管肝硬化的原因不盡相同，但都會增加HCC的發(fā)病風(fēng)險[6-8]。BCS患者合并瘀血性肝硬化存在發(fā)生HCC的風(fēng)險，然而不同地區(qū)報道的BCS患者HCC的發(fā)病率差別較大[9-13]，韓國、南非與美國、法國相比似乎有更高的發(fā)病率25.3%～47.5% vs 4%～20%[10-11，13-14]。本文回顧性分析近30年間我科收治的BCS患者，通過長期隨訪評價BCS患者HCC的發(fā)病情況以及可能與HCC發(fā)生的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析1988年7月—2018年5月收治的224例的BCS患者的臨床資料。其中25例合并有其他HCC危險因素的患者被排除本研究：乙型肝炎24例，丙型肝炎1例。余下的199例患者中，男122例，女77例，年齡14～74歲，中位年齡42歲。主要臨床表現(xiàn)為腹脹74例，腹壁靜脈曲張94例，下肢水腫105例，消化道出血23例。

1.2 治療方法

1.2.1 介入治療

經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)及血管內(nèi)支架置入術(shù)：此項(xiàng)技術(shù)針對下腔靜脈和肝靜脈狹窄或閉塞治療的主要方法，特別適用于病變長度1 cm以下患者的治療。如果單純經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)效果不理想及下腔靜脈狹窄/閉塞段合并血栓，則應(yīng)用血管內(nèi)支架置入術(shù)。

經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)：此項(xiàng)介入治療方法主要適用于因肝靜脈廣泛閉塞而繼發(fā)門靜脈高壓上消化道出血，或難治性腹水的BCS患者。由于有肝靜脈的廣泛閉塞，對于無法進(jìn)行開通的病例，可選擇下腔靜脈肝靜脈開口處作為分流道穿刺點(diǎn)，由于此分流道的長度有所增加，所以需要相應(yīng)地選擇較長的分流道支架。

1.2.2 內(nèi)科治療

對于介入治療失敗或者側(cè)支循環(huán)代償良好的患者選擇抗凝治療及對癥支持治療。

1.3 隨訪

對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪方式包括定期來院復(fù)查（治療后的3，6，12月，之后1年一次或者是癥狀復(fù)發(fā)）、通過電話或信件郵寄的方式向患者本人或家人詢問術(shù)后的情況。終點(diǎn)事件定義：發(fā)生HCC、本研究的結(jié)束（2018年5月）、或最后一次隨訪到的時間（如果患者失訪）。HCC的診斷參照衛(wèi)生部《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[15]：符合以下任意一項(xiàng)者：①2種以上影像學(xué)診斷具有>2 cm的HCC特征性病變；②1種影像學(xué)診斷+AFP>400 ng/mL（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤以及轉(zhuǎn)移性HCC）；③病理診斷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0安裝包（SPSS，Chicago，IL，United State）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，連續(xù)型變量以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的形式表達(dá)，分類型變量以絕對值和相對比例的形式表達(dá)。累積發(fā)病率用Kaplan-Meier法，兩組之間比較用Log-rank檢驗(yàn)法。對于HCC發(fā)病的危險因素用Cox比例風(fēng)險模型。當(dāng)P＜0.05時認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

199例患者中167例患者成功介入治療 （單純經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和或血管內(nèi)支架置入術(shù)163例，經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝門體分流術(shù)3例），32例患者行抗凝及對癥治療（介入治療失敗1例，狀態(tài)差未行介入治療6例，不同意介入治療10例，代償良好無需介入治療15例）。2例患者分別于術(shù)后16 h及48 h死于彌漫性血管內(nèi)溶血和多器官臟器衰竭。17例患者治療后失訪（內(nèi)科治療11例，單純經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和/或血管內(nèi)支架置入術(shù)5例，經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝門體分流術(shù)1例），余下的180例患者被納入本研究。

180例患者中男107例，女73例，年齡（42±12）歲，合并下腔靜脈阻塞152例，腹脹74例，雙下肢浮腫105例，消化道出血23例，腹壁靜脈曲張94例，白細(xì)胞（5.26±2.30）×109L-1，血紅蛋白（127.7±31.6）g/L，血小板（121.4±71.9）×109L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（47±31）U/L，血清總膽紅素（30.5±22.0）umol/L，血清肌酐（75.7±33.5）umol/L。

隨訪過程中，11例患者發(fā)生了HCC （圖1），肝癌發(fā)病率為6.1%，其中男8例，女3例，發(fā)病中位年齡50歲，自診斷BCS至發(fā)生HCC平均時間及中位時間分別為127.6月、93月。根據(jù)Kaplan-Meier法，5-，10-，20-，30-年累積HCC發(fā)病率分別為0.6%，4.2%，7.0%，18.4%（圖2）。通過單因素（表1）及多因素Cox比例風(fēng)險模型分析 （是否再狹窄：HR=6.196，95%CI=（1.203，31.92），P=0.029），再狹窄的發(fā)生是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險因素（表1）。發(fā)生再狹窄的BCS患者與未發(fā)生再狹窄的患者相比，HCC的累積發(fā)生率更高（圖3，P<0.05）。

3 討論

圖1 女，53歲，22年前診斷為BCS并行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)，門靜脈內(nèi)可見支架；復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝右葉病灶，動脈期（圖1a）明顯強(qiáng)化（黑箭頭），靜脈期（圖1b）為“相對低密度”（白箭頭），該病灶經(jīng)皮肝穿刺活檢免疫組化（圖1c）支持HCC：Arginase-1（+），CD56（-），Synaptophysin（-），GPC-3（+），CEA（-），Hepatocyte（+），CD10（-），CD34（+），Ki-67（10%），GATA-3（-），CK7（-）。Figure 1.A 53-year-old female with BCS underwent TIPS 22 years ago (stent could be seen in her portal vein).Space occupying lesion in her right hepatic lobe with characteristics like distinct enhancement (black arrow) in arterial phase(Figure 1a) and low density(white arrow) in venous phase(Figure 1b).Biopsy with immunohistochemical analysis(Figure 1c) supports hepatocellular carcinoma:Arginase-1(+),CD56(-),Synaptophysin(-),GPC-3(+),CEA(-),Hepatocyte(+),CD10(-),CD34(+),Ki-67(10%),GATA-3(-),CK7(-).

圖2 BCS患者HCC累積發(fā)病率。Figure 2.Cumulative incidence of hepatocellular carcinoma in BCS patients.

表1 BCS并發(fā)HCC的單因素

本研究是一項(xiàng)長期隨訪BCS患者的大宗病例研究，與以往研究相比，其優(yōu)勢體現(xiàn)在如下方面：第一，30年的隨訪時間跨度，于國內(nèi)大宗報道中實(shí)屬罕見。第二，本研究沒有納入含有其他明確HCC誘因（如乙型肝炎、丙型肝炎）的患者，更準(zhǔn)確地評價BCS并發(fā)HCC的危險因素。第三，所有的治療經(jīng)過都是在本中心完成，診斷與治療的原則是統(tǒng)一的。最后，本研究重點(diǎn)觀察BCS患者的遠(yuǎn)期HCC發(fā)病情況。

圖3 BCS患者發(fā)生再狹窄與未發(fā)生再狹窄的HCC累積發(fā)病率。Figure 3.Cumulative incidence of hepatocellular carcinoma between restenosis group and non-restenosis group in BCS patients.

BCS患者并發(fā)HCC的幾率尚不明確，一項(xiàng)匯總了1 487篇關(guān)于BCS并發(fā)HCC的meta分析中[16]，只有16篇文章提供了HCC的發(fā)病率，而且這些研究的異質(zhì)性顯著，文中提到的BCS并發(fā)HCC的幾率差別明顯（12項(xiàng)亞洲研究2.0%～46.2%，2項(xiàng)非洲研究40.0%～51.6%，1項(xiàng)歐洲研究11.3%及1項(xiàng)北美洲研究11.1%）。本研究中HCC的發(fā)病率為6.1%，而5-，10-，20-，30-年HCC累積發(fā)病率分別為0.6%，4.2%，7.0%，18.4%。雖然國內(nèi)BCS患者的HCC發(fā)病率較低，但隨著時間的發(fā)展，HCC的累積發(fā)病率不斷增加。因此應(yīng)密切監(jiān)測患者肝內(nèi)異常結(jié)節(jié)的情況，警惕HCC的發(fā)生。

有關(guān)BCS并發(fā)HCC的危險因素的研究并不多見，而且研究結(jié)果也不盡相同。其中一項(xiàng)法國的研究[11]認(rèn)為男性性別、因子V萊頓突變、下腔靜脈阻塞為肝癌的危險因素。2項(xiàng)韓國的研究[10，17]提出肝靜脈壓力梯度及女性性別增加了HCC的風(fēng)險。1項(xiàng)埃及的研究[18]表明男性性別、年齡及吸煙為HCC的危險因素。1項(xiàng)印度的研究[19]則提出肝靜脈及下腔靜脈同時受累以及下腔靜脈長段閉塞的BCS患者有更高的肝癌發(fā)病率，該研究提到對于解除肝靜脈流出道阻塞的患者沒有發(fā)生肝癌的情況，并提出再狹窄的發(fā)生可能增加HCC的發(fā)病風(fēng)險，然而遺憾的是未能提供統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。本研究通過多因素分析的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)一步客觀地評價了再狹窄是BCS并發(fā)HCC的一項(xiàng)危險因素。分析其中原因如下：長期的肝靜脈回流受阻導(dǎo)致肝臟中央靜脈周圍肝細(xì)胞壞死，相鄰中央靜脈纖維化形成，最終導(dǎo)致瘀血性肝硬化[20]，再狹窄的發(fā)生可增加肝瘀血的時間及程度，加速肝硬化的進(jìn)程，而各種原因所致的肝硬化是一項(xiàng)HCC發(fā)病的明確誘因。因此隨訪過程中，無論患者是否有臨床癥狀，只要影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肝靜脈或下腔靜脈狹窄的情況，都建議積極處理。

本研究中內(nèi)科治療的32例患者沒有發(fā)生HCC，分析原因可能與較高的失訪率（11/32，34.4%）有關(guān)，而且隨訪到的21例患者中6例于內(nèi)科治療后2～39月內(nèi)死亡（肝衰4例，消化道出血2例），盡管肝臟內(nèi)可能存在異常結(jié)節(jié)，但存活時間較短，還不足發(fā)展為HCC。對于存活的15例患者，均提示肝內(nèi)或肝外側(cè)支循環(huán)良好，或僅有1支肝靜脈病變，也提示肝靜脈回流通暢可能會降低HCC發(fā)生的風(fēng)險。

本研究的局限性存在以下幾方面：第一，本研究為回顧性研究，由于研究跨度時間長，年代久遠(yuǎn)，一些實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和影像學(xué)資料缺失，增加了信息偏倚。第二，在隨訪方面上，雖然在術(shù)后制定了常規(guī)隨訪的計劃，但是只有部分患者來院隨訪。從某種程度上講，此情況是與國內(nèi)大部分BCS患者在偏遠(yuǎn)的地區(qū)居住，而且經(jīng)濟(jì)狀況不佳有關(guān)。因此，我們意識到一些患者發(fā)生HCC的時間點(diǎn)可能不夠精確。第三，本研究處在醫(yī)學(xué)影像技術(shù)與介入治療不斷發(fā)展的階段，人們對BCS的認(rèn)識也不斷提高，早些年存在誤診及漏診的情況，因此本研究可能遺失某些早些年選擇內(nèi)科治療的BCS患者。

總之，對于BCS患者，HCC是一個遠(yuǎn)期并發(fā)癥，而且肝靜脈回流道的再次狹窄是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素，因此應(yīng)重視長期隨訪，及時發(fā)現(xiàn)早期HCC，同時對于發(fā)生再狹窄的患者應(yīng)積極處理，方可獲得更滿意的療效。