拓展實驗白藜蘆醇譜學(xué)指認(rèn)與分析

蔣鑫　施琪浩　吳賢達(dá)　李淑芳　陳星　梁詩格　陳詩雨　張英杰　陳丹　鐘愛國

摘????? 要：采用密度泛函理論的方法（DFT B3LYP/6-31++G），優(yōu)化白藜蘆醇（BLLC）及其16種衍生物的結(jié)構(gòu)，通過改變不同類型的取代基和不同位置的取代基，來分析不同的取代基對白藜蘆醇飽和蒸汽壓p有著不同的影響，并通過計算得到相關(guān)性系數(shù)R最大的 ESP-O7電荷值與飽和蒸氣壓的線性方程（y=-48.6x+15.55;R=0.676 8 7）;用DFT方法預(yù)測了16種白藜蘆醇衍生物的紅外光譜（IR），對其的特征峰進(jìn)行指認(rèn)和歸屬，模擬了白藜蘆醇及其16種白藜蘆醇衍生物的C原子核磁共振光譜圖、圓二色光譜（ECD）等分子光譜，并對其特征峰進(jìn)行一一指認(rèn)和歸屬，這些模擬研究將為制藥專業(yè)拓展實驗白藜蘆醇及其衍生物的光譜以及構(gòu)效關(guān)系提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

關(guān)? 鍵? 詞：制藥專業(yè)實驗;密度泛函理論;白藜蘆醇;ECD; 核磁共振光譜;譜學(xué)分析

中圖分類號：G822.8?????? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A?????? 文章編號： 1671-0460（2020）07-1337-05

Identification and Spectroscopic Analysis of Resveratrol

for Pharmaceutical Professional Expansion Experiments

JIANG Xin， SHI Qi-hao， WU Xian-da， LI Shu-fang， CHEN Xing， LIANG Shi-ge，

CHEN Shi-yu， ZHANG Ying-jie， CHEN Dan， ZHONG Ai-guo*

（College of Pharmaceutical， Chemical and Materials Engineering， Taizhou University， Taizhou Zhejiang 318000， China）

Abstract： The method of density functional theory （ DFT） was used to optimize the structure of resveratrol and its derivatives at DFT B3LYP/6-31++G level. Through changing different types of substituents and different positions of substituents， the effect of different substituents on saturated vapor pressure of resveratrol was analyzed.The linear equation （y =-48.6x + 15.55） with the highest correlation of ESP-O7 charge value and saturated vapor pressure was obtained，and DFT was also use to predict infrared spectrum of 16 kinds of derivatives， and its characteristic peaks were identified and assigned. This paper can provide powerful reference for the study of the spectral prediction and structure activity relationship of other resveratrol derivatives.

Key words： Pharmaceutical engineering experiments; DFT; Resveratrol; ECD; NMR spectroscopy; Spectral analysis

隨著時代的發(fā)展，腫瘤和心血管疾病卻一直困擾著我們，然而偶然發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇有著這方面獨一無二的作用^[1-2]，生物谷^[3]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇自然狀態(tài)下存在于紅葡萄皮中，而白藜蘆醇作為一種天然的植物抗毒素，它還存在于多種植物，比如說花生、藜蘆和虎杖。白藜蘆醇分子式從C₁₄H₁₂O₃，分子量為228.25，白藜蘆醇的外觀為無色針狀結(jié)晶體，無味難溶于水，易溶于各種有機溶劑，熔點256～259 ℃，升華溫度261 ℃，天然的白藜蘆醇有順反結(jié)構(gòu)，自然界中反式結(jié)構(gòu)居多，都可與葡萄糖結(jié)合，它是一種多酚類化合物，又被稱為芪三酚，一種生物性很強的天然多酚物質(zhì)^[4-5]，是腫瘤的化學(xué)預(yù)防藥劑，對多種疾病都有著一定的作用，隨著研究的深入已經(jīng)證明白藜蘆醇有著抗炎、抗癌、抗氧化、抗心血管疾病作用^[6-7]，但其機制依然不是很明確。但由于白藜蘆醇有著很多的生物和藥理活性。它已被廣泛的應(yīng)用于其他地方，如化妝品、保健品、食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域，白藜蘆醇功能廣泛市場需求也就增加，已有很多的地區(qū)都開始開發(fā)白藜蘆醇及其制品^[8]。密度泛函理論簡稱DFT，它是一種可以處理非均勻相互作用多粒子體系的估算方法。在計算量子化學(xué)方法中這種方法已經(jīng)取得巨大的成功。每個工具都有其漏洞，這種方法也不例外，也有一定的缺點，比如在處理相對原子質(zhì)量較大的原子的時候還存在許多的麻煩。對于相對分子質(zhì)量比較小的物質(zhì)，用密度泛函理論的方法比HF的方法要簡單的多。尋找相關(guān)類似的結(jié)構(gòu)改變，空間改變，基團改變，位置互換，是密度泛函理論的起初主要成長歷程。但隨著人類的發(fā)展，科學(xué)的進(jìn)步技術(shù)的提高設(shè)備的完善，DFT的相關(guān)泛函種類也變的越來越多，可以提供的信息也越來越多，精確度方面也變得越來越精確。本文先采用密度泛函理論簡稱DTF的方法，這種方法已經(jīng)在其他化學(xué)研究領(lǐng)域有了很多成功，用它來預(yù)測白蘆藜醇及其衍生物的飽和蒸氣壓和紅外光譜，從中比較發(fā)現(xiàn)其特性，從物理性質(zhì)到化學(xué)性質(zhì)來為預(yù)測提供堅實的理論支持。從其他文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇各種衍生物的效果與功效，本文主要根據(jù)它們的衍生物進(jìn)行紅外光譜與飽和蒸氣壓的探究，從這兩方面來發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇與它的衍生物的區(qū)別，并從中了解和證實它們的物化性質(zhì)差異。分析光譜學(xué)（analytical spectroscopy）應(yīng)用光譜學(xué)的原理和實驗方法，根據(jù)光譜現(xiàn)象，分析測定物質(zhì)的結(jié)構(gòu)及其組成;解析光譜本身物理性質(zhì)及規(guī)律;以及對光譜現(xiàn)象進(jìn)行數(shù)學(xué)分析和解釋。光譜靈敏性較高，是一種應(yīng)用較普遍的分析方法。應(yīng)用于冶金、地質(zhì)、生物和半導(dǎo)體。分子光譜是提供分子內(nèi)部信息的主要途徑，根據(jù)分子光譜可以確定分子的轉(zhuǎn)動慣量、分子的鍵長和鍵強度以及分子離解能等許多性質(zhì)，從而可推測分子的結(jié)構(gòu)。分子光譜學(xué)曾對物質(zhì)結(jié)構(gòu)的了解和量子力學(xué)的發(fā)展起了關(guān)鍵性作用;而現(xiàn)在，分子光譜學(xué)的成果對天體物理學(xué)、等離子體和激光物理學(xué)有著極重要的意義。光譜學(xué)在應(yīng)用領(lǐng)域中的迅速發(fā)展，對醫(yī)學(xué)、環(huán)保、化工和能源研究等都有顯著的影響;特別是電子和激光光譜學(xué)技術(shù)大大挖掘了光譜學(xué)的分析潛力。 靜態(tài)法多適用于常壓和高壓場合，裝置簡單，操作方便，因此使用較多， 但是試樣用量大，測量費時; 動態(tài)法多用于常壓下蒸氣壓的測量，也是使用較多的方法;擬靜態(tài)法在多組分體系（如石油餾分、煤液化油餾分） 的蒸氣壓測量時，具有獨特的優(yōu)勢，可以省去液氮脫氣操作，測量迅速;極微蒸氣壓的測定近幾年有很大的現(xiàn)實意義，研究也較多，需要采用專門的實驗研究方法如knudsen 隙透法;雷德法和參比法多用于工廠檢測油品質(zhì)量，實驗研究多不采用;熱分析法和色譜法是現(xiàn)代的測量方法，樣品用量少，測量迅速，準(zhǔn)確度高，國外對這方面的研究很多，而國內(nèi)研究則較少，應(yīng)該探索這些現(xiàn)代分析儀器對特定樣品的適宜的操作條件。本文還采用密度泛函理論模擬預(yù)測了白藜蘆醇取代分子光譜圖。本文試圖從波譜學(xué)和分子手性兩個角度分析其特征，所得結(jié)果為白藜蘆醇異構(gòu)體的檢測提供數(shù)據(jù)參考（圖1）。

1? 計算方法

利用PC電腦上安裝的Chem3D、Chem Draw 8.0、Gauss View 5.0.9、Gaussian 09W、Origin 8.5、ACD-Labs6.0 等軟件進(jìn)行計算。具體步驟如下：使用 Chem3D 和 Chem Draw 8.0 軟件，構(gòu)建15個白藜蘆醇衍生物的模型，并使其能量最低化，保存（保存為x.mole）。運用ACD Labs 6.0軟件，將Chem office 2004軟件里面保存的摩爾格式文件，導(dǎo)入到ACD Lab 6.0軟件里面（使用import 導(dǎo)入分子結(jié)構(gòu)），點擊鼠標(biāo)左鍵，就得到分子結(jié)構(gòu)圖，找到工具欄中的Tools-calculate boiling point，跳出窗口，選擇vapor pressure，就可以得到16種白藜蘆醇衍生物的飽和蒸氣壓。使用 Chem3D 和 ChemDraw 8.0 軟件，構(gòu)建19個BLLC衍生物的模型，并使其能量最低化;在GaussView 5.0.9 軟件中，先使其能量構(gòu)型優(yōu)化到最低，然后使用 DFT/ B3LYP 方法在6-31+G 水平下優(yōu)化結(jié)構(gòu)，計算關(guān)鍵詞為iop（5/33） =1;pop=（nbo， chelpg， hirshfeld） 的條件下，分別計算16個白藜蘆醇衍生物的原子電荷。

2? 結(jié)果與討論

2.1 白藜蘆醇及其衍生物的飽和蒸氣壓與原子電荷

在密閉條件中，在一定溫度下，與固體或液體處于相平衡的蒸氣所具有的壓強稱為飽和蒸氣壓。同一物質(zhì)在不同溫度下有不同的飽和蒸氣壓，并隨著溫度的升高而增大。純?nèi)軇┑娘柡驼魵鈮捍笥谌芤旱娘柡驼魵鈮?對于同一物質(zhì)，固態(tài)的飽和蒸氣壓小于液態(tài)的飽和蒸氣壓。對于采樣工來說，通過使用飽和蒸氣壓推估模型，可以初步篩選哪些物質(zhì)需要優(yōu)先檢測，例如像氫氧化鈉等物質(zhì)飽和蒸氣壓極低，預(yù)估濃度也極低，那么可以不列為優(yōu)先采樣物質(zhì)。當(dāng)然實際應(yīng)用也要隨機應(yīng)變，例如鉻酸的飽和蒸氣壓極低，幾乎不揮發(fā)，但是電鍍過程還是會以鉻酸霧形式逸散進(jìn)入作業(yè)場所空氣中。早期的蒸氣壓方程有1794年提出的普羅尼方程;1841年提出的雷德方程，兩者都是經(jīng)驗方程。1834年，法國化學(xué)家克拉珀龍分析了包含汽液平衡的卡諾循環(huán)后，提出飽和蒸氣壓的理論方程。1850年德國化學(xué)家R.克勞修斯為此方程作了嚴(yán)格的熱力學(xué)推導(dǎo)，并把它推廣到其他相平衡系統(tǒng)。此方程后來稱為克勞修斯-克拉珀龍方程。由 GaussView 5.0.9計算所得的16種白藜蘆醇衍生物7-O原子的 Mulligen、ESP、NBO 和HIR 的電荷值以及由 ACD Labs 6.0 軟件預(yù)測得到的相應(yīng)衍生物在某一溫度的飽和蒸氣壓如表1所示。為了直觀的表現(xiàn)出電荷值變化與200 ℃的白藜蘆醇及其衍生物的飽和蒸氣壓p之間的線性關(guān)系，分別用7-O的Mulligen、ESP、NBO和HIR的電荷值與飽和蒸氣壓p進(jìn)行擬合作圖分析。7-O的 Mulligen 電荷與 200 ℃的飽和蒸氣壓的相關(guān)系數(shù)R較?。?em>R=0.466 87，標(biāo)準(zhǔn)差S_D=24.43）;7-O的 ESP 電荷與200 ℃的飽和蒸氣壓的相關(guān)系數(shù)R較大（R=0.676，標(biāo)準(zhǔn)差S_D=20.33）;7-O的 NBO 電荷與200℃的飽和蒸氣壓的相關(guān)系數(shù)R較?。?em>R=0.475 44，標(biāo)準(zhǔn)差S_D=24.30）;7-O的HIR電荷與 200 ℃的飽和蒸氣相關(guān)系數(shù)R較?。?em>R=0.406，標(biāo)準(zhǔn)差S_D=25.24）。根據(jù)模擬結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，8個線性方程中，只有ESP-O7電荷值與飽和蒸氣壓的線性方程的R值最大，即相關(guān)性最好。

2.2? BLLC的核磁共振（¹³C-NMR）光譜

在DFT/B3LYP/6-31++G 水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)下，采用NMR-GIAO方法分別計算得到BLLC分子的¹³C-NMR核磁光譜圖如圖2所示。圖2中102.80×10^-6和127.47×10^-6處的峰為BLLC母體片段上的兩個甲基碳;130.64×10^-6處的峰為 —14N—16C—片段上的甲基碳;124.43×10^-6 處的峰為BLLC母體上的亞甲基碳;139.58×10^-6處的峰為五元環(huán)上連接兩個甲基的碳;157.18、180.00、183.23和186.23×10^-6處的峰均為母體上的碳;198.89×10^-6處的峰為 —7O—11C=O—片段上的碳;199.56×10^-6處的峰為 —7O—3C—片段上的碳;105.42×10^-6處的峰為 —1C—4O—片段上碳。

2.3? 紅外（IR）吸收光譜

在 GaussView 5.0.9 中導(dǎo)入用 Chemdraw 8.0，生成的能量最低模式的分子，點擊 calculate中的 Gauss calculate setup，在 Job Type 大選項中選擇 Frequency，在 Compute Roman 中選擇NO，Compute ROA中選擇NO，在 Read Incident Light Freqs 中選擇 Default;在 Method 大選項中依次選擇 Ground State，Custom，{No Method}，在 Basis 選項中選擇 6-31+G，在Charge中填寫0，在 Spin 中選擇 Singlet;在 Link0 大選項中依次選擇 Memory Limit 中的 Specify，60 MW，在 Breakpoints File 中選擇 Do not save，在 Read-write File 選項中也選擇 Do not save，在 Linda worker 選項中選擇 Do not use，在 Shared processors 中選擇 Default;在 General大選項中取消所有的勾;其余大選項不變。點擊 Submit 按鈕，再點擊 Save 按鈕，同其他16種衍生物同上述步驟進(jìn)行操作，保存時按照順序保存。之后打開 Origin 8.5，點擊第二項打開保存 x.text 文件，對 X/Y 值做線狀圖，后期美化（坐標(biāo)軸、框架、標(biāo)峰）。在彈出框中點擊4次 Next，設(shè)置后點擊Finish。

在DFT/B3LYP/6-31+G（d，p）水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)，采用 Frequency 方法計算得到白藜蘆醇光譜圖如圖3所示。白藜蘆醇紅外光譜圖的吸收峰如下：在3 720 cm^-1處的吸收峰為苯環(huán)上—OH的伸縮振動;在1 840 cm^-1處的吸收峰為兩苯環(huán)之間的C=C的伸縮振動，在1 580 cm^-1處的一系列吸收峰為苯環(huán)骨架的伸縮振動;在1 010 cm^-1處的吸收峰為C—H面內(nèi)彎曲振動，在950 cm^-1處的吸收峰為苯環(huán)面外

C—H彎曲伸縮振動。在DFT/B3LYP/6-31+G（d，p）水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)，采用 Frequency 方法計算得到白藜蘆醇光譜。白藜蘆醇羥基衍生物紅外光譜圖的吸收峰如下：在3 830 cm^-1處的吸收峰為苯環(huán)上—OH的伸縮振動;在1 940 cm^-1處的吸收峰為兩苯環(huán)之間的C=C的伸縮振動，在1 450 cm^-1處的一系列吸收峰為苯環(huán)骨架的伸縮振動;在1 330 m^-1處的吸收峰為C—H面內(nèi)彎曲振動，在950 cm^-1處的吸收峰為苯環(huán)面外C-H彎曲伸縮振動。在 DFT/B3LYP/6- 31+ G（d，p）水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)，采用Frequency方法計算得到 5—CH₃取代的BLLC衍生物紅外光譜圖，如圖3 所示。5—-CH₃ 取代的BLLC衍生物在紅外光譜圖的吸收峰如下：在4 437 cm^-1 處的吸收峰為13O—H 及10O—H的伸縮振動;在3 762 cm^-1處的吸收峰為30C—H的反對稱變形振動;在

3 573 cm^-1處的吸收峰為30C-H 的對稱變形振動;在1 205 cm^-1處的吸收峰為4C—H的伸縮振動和

8C—H的彎曲振動和 6C—H的搖擺振動。進(jìn)一步的模擬表明，增加—OH可以增加白藜蘆醇衍生物的飽和蒸氣壓，對研究白藜蘆醇酚類衍生物有著重大的作用。

2.4? 園二色（ECD）吸收光譜

使用 GaussView 5.0.9 軟件建模，在母分子的立體結(jié)構(gòu)1.mol基礎(chǔ)上，將其導(dǎo)入，在菜單欄中選擇Calculate-Gaussian Calculate Setup，在Job Type中選擇Energy，然后設(shè)置Method為：TD-SCF，DFT，Default Spin，B3LYP;Basis Set：6-31+G;Charge：0;Spin：Singlet;在Link 0的Memory Limit選擇Specify，60MV，Chkpoint File選擇 Dont save;在General中將 Write Connectivity前面的勾去掉;其他保持不變，然后點擊下方的 Submit，彈出框中點擊Save，在文件名欄中手動輸入文件名“1-UV.gjf”，然后 Save，彈出框點擊 OK，將計算的數(shù)據(jù)保存在我的電腦 C 盤中的桌面上。等待計算結(jié)束，重復(fù)此類操作11次，保存并記錄數(shù)據(jù)。光譜提?。捍蜷_計算好的 *.log 文件，選擇菜單欄中 Results-UV-Vis，在彈出框中點擊下方的Spectrum，彈出窗口中出現(xiàn)的第一個為園二色譜圖，第二個為拉曼譜圖，右鍵譜圖，選擇 Save Data，文件命名保存。譜圖處理：打開 Origin 8.5，點擊第二項 打開保存的*.txt 文件，對 X，Y 值做線狀圖，后期美化（坐標(biāo)軸、框架、標(biāo)峰）。在 Gaussview 5.0.9 中導(dǎo)入 mol 形式的分子，使用clean功能優(yōu)化結(jié)構(gòu)，在calculate中使用 DFT/B3LYP/ 6-31G（d，p）水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)功能計算原分子的園二色譜數(shù)據(jù)，輸出數(shù)據(jù)保存，把計算結(jié)果在Origin 8.5中導(dǎo)入，可以做出母體分子的園二色譜圖，如上圖 4 所示。顯示了 BLLC在 235 nm 處有最大紫外吸收波長，位于近紫外區(qū)。這是因為苯環(huán)電子 π→π^* 的躍遷，吸收波長較短。以 -F 作為取代基對吸收峰影響小，只是最大吸收峰的位置稍稍往右移動幾個 nm 單位。

3? 結(jié) 論

測定飽和蒸氣壓的方法主要有：靜態(tài)法：在一定溫度下，直接測量飽和蒸氣壓。此法適用于具有較大蒸汽壓的液體。動態(tài)法：測量沸點隨施加的外壓力而變化的一種方法。液體上方的總壓力可調(diào)，而且用一個大容器的緩沖瓶維持給定值， 汞壓力計測量壓力值，加熱液體待沸騰時測量其溫度。飽和氣流法：在一定溫度和壓力下，用干燥氣體緩慢地通過被測純液體，使氣流為該 液體的蒸汽所飽和。用吸收法測量蒸汽量，進(jìn)而計算出蒸汽分壓，此即該溫度下被測純液體的飽和蒸氣壓。該法適用于蒸汽壓較小的液體。蒸氣壓方程是純物質(zhì)的飽和蒸氣壓與溫度間的函數(shù)關(guān)系式。常用于標(biāo)準(zhǔn)態(tài)逸度、蒸發(fā)熱、升華熱及相平衡關(guān)聯(lián)等方面的計算。光譜學(xué)在應(yīng)用領(lǐng)域中的迅速發(fā)展，對醫(yī)學(xué)、環(huán)保、化工和能源研究等都有顯著的影響;特別是電子和激光光譜學(xué)技術(shù)大大挖掘了光譜學(xué)的分析潛力。高斯軟件系統(tǒng)構(gòu)建了白藜蘆醇和它的15 種衍生物模型，優(yōu)化篩選后得出以下結(jié)論：

1）采用B3YLYP/6-31+G（d，p）水平下優(yōu)化白藜蘆醇16種衍生物的結(jié)構(gòu)，通過比較白藜蘆醇不同衍生物在200攝氏溫度的飽和蒸氣壓，預(yù)測其他白藜蘆醇衍生物的飽和蒸汽壓，再通過電荷的計算得到相關(guān)性最高的關(guān)于預(yù)測白藜蘆醇飽和蒸氣壓的線性方程，其中ESP-O7電荷值與飽和蒸氣壓的線性方程最好（0.676 9），從而用這條線性方程來預(yù)測白藜蘆醇其他衍生物的飽和蒸氣壓，這對研究白藜蘆醇的作用和開發(fā)白藜蘆醇藥物有著重要的意義。

2）本文對16種不同的白藜蘆醇衍生物進(jìn)行紅外光譜的進(jìn)行了模擬預(yù)測，對譜圖中的特征峰進(jìn)行指認(rèn)和歸屬，這為拓展及研究其他的白藜蘆醇衍生物的光譜預(yù)測以及構(gòu)效關(guān)系提供了有力的借鑒。

（3）通過模擬核磁共振譜圖（¹³C-NMR） 和圓二色（ECD）譜，對部分白藜蘆醇衍生物進(jìn)行了模擬預(yù)測和描述，并指認(rèn)了譜圖中的特征峰，這對我院制藥工程專業(yè)學(xué)生專業(yè)拓展訓(xùn)練以及專業(yè)認(rèn)證，綜合實驗白藜蘆醇衍生物檢測提供基礎(chǔ)性參考數(shù)據(jù)。

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基金項目： 2019 年度臺州市大學(xué)生科技創(chuàng)新項目資助（項目編號：2019121）和臺州學(xué)院校立學(xué)生科研項目（S202010350159）。

收稿日期： 2019-09-28

作者簡介： 蔣鑫（1996-），女，甘肅省天水市人，研究方向：制藥科研。E-mail：2816548130@qq.com。

通訊作者： 鐘愛國（1964-），男，教授，碩士，研究方向：計算化學(xué)。E-mail：xg2268@163.com。