對乙酰氨基酚片劑的制備工藝及評價

鄒芳　張志華　王布

摘????? 要：以對乙酰氨基酚為主藥，稀釋劑淀粉、稀釋劑糊精、崩解劑羥丙甲纖維素等為輔料，通過濕法制粒壓片法制備對乙酰氨基酚片劑。以外觀、硬度、脆碎度、片重差異和崩解時限為考察指標(biāo)，篩選出最優(yōu)處方輔料種類，并通過正交實驗篩選出對乙酰氨基酚片最優(yōu)處方工藝。通過研究最佳處方工藝所制備的片劑在室溫下放置的穩(wěn)定性實驗，用以評價片劑的質(zhì)量是否達到片劑標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明：對乙酰氨基酚片最優(yōu)處方輔料種類為淀粉漿作為黏合劑、羥丙甲纖維素作為崩解劑、硬脂酸鎂作為潤滑劑。最佳的制備工藝為：對乙酰氨基酚3 g、羥丙甲纖維素2 g、硬脂酸鎂0.75 g、淀粉漿的濃度10% 。該片劑在 37 ℃保存 3個月后無異常變化，表明該片劑質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝可靠。

關(guān)? 鍵? 詞：對乙酰氨基酚;片劑;正交實驗;處方優(yōu)化

中圖分類號：R944.4?????????? 文獻標(biāo)識碼： A?????? 文章編號： 1671-0460（2020）07-1305-04

Preparation of Paracetamol Tablets and In Vitro Evaluation

ZOU FANG， ZHANG Zhing-hua， WANG BU

（The First Affiliated Hospital of Hebei North University， Zhangjiakou Hebei 075000， China）

Abstract： Paracetamol tablets were prepared by wet granulation and compression method with paracetamol as the main drug， starch， dextrin，hydroxypropylmethylcellulose as auxiliary materials.Taking appearance， hardness， brittleness， tablet weight difference and disintegration time limit as inspection indexes， the optimal prescription of paracetamol tablet was selected.Whether the quality of the tablets can meet the standard was evaluated by the stability experiment of the tablets prepared by the best prescription technology at room temperature. The results showed that the optimal formulation of paracetamol tablets was as follows： binder starch paste， disintegrator hydroxypropylmethyl- cellulose， lubricant magnesium stearate.The best preparation process was as follows： paracetamol 3 g， hydroxyl- propylmethylcellulose 2 g， magnesium stearate 0.75 g， and the concentration of starch slurry 10%. The results showed that the quality of the tablet was stable and the preparation process was reliable.

Key words： Paracetamol; Paracetamol; Orthogonal experiment; Prescription optimization

對乙酰氨基酚（Paracetamol），又名撲熱息痛，屬于非甾體抗炎藥中的一種，它的藥理作用與阿司匹林類似^[1-2]，在臨床中應(yīng)用廣泛。對乙酰氨基酚能夠通過抑制環(huán)氧酶的活性從而抑制前列腺素的生成，起到解熱鎮(zhèn)痛作用^[3-5]。研究表明，對乙酰氨基酚與布洛芬兩藥物合用對小兒呼吸系統(tǒng)感染性發(fā)熱具有良好的治療效果，能夠緩解患者的臨床病癥^[6-7]。此外，對乙酰氨基酚具有中樞抗氧化應(yīng)激損傷和抑制炎癥反應(yīng)的作用，而神經(jīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷在許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用，研究表明，對乙酰氨基酚能夠降低細胞內(nèi)氧化水平、穩(wěn)定線粒體功能、通過抑制NF-κB信號通路而抑制細胞凋亡，起到中樞神經(jīng)保護作用^[8-10]。

片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀或異形片狀的固體制劑^[11-12]。李遠文等^[13]采用薄膜包衣技術(shù)制備復(fù)方對乙酰氨基酚薄膜衣片，并對其外觀、崩解時限、含量、抗熱性、抗?jié)裥院涂鼓バ缘戎笜?biāo)進行研究。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方薄膜衣片沒有明顯變化，外觀逐漸由白色變成微紅、暗紅色;抗?jié)裥院涂篃嵝粤己茫鼓バ詢?yōu)于素片。對乙酰氨基酚片具有劑量準(zhǔn)確，片劑內(nèi)藥物含量差異較小，便于服用等優(yōu)點而被廣泛使用。本實驗以對乙酰氨基酚為主藥，淀粉、糊精、羥丙甲纖維素等為輔料，通過濕法制粒壓片法制備質(zhì)量穩(wěn)定的對乙酰氨基酚片劑。

1? 實驗部分

1.1? 材料

對乙酰氨基酚，山東光大科技發(fā)展有限公司;酒石酸;滑石粉，天津市光復(fù)精細化工研究所;羥丙甲纖維素，東光大科技發(fā)展有限公司;蔗糖;糊精;10%淀粉漿（實驗自制）;淀粉，其他試劑均為分析純。

1.2? 儀器

85-2B數(shù)顯恒溫測速磁力攪拌器，金壇市金南儀器制造有限公司;單沖壓片機，北京華宏金誠商貿(mào)有限公司;101-0AB型電熱鼓風(fēng)機干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司;ZB-1E智能崩解儀、FT- 2000SE脆碎度檢查儀、YD-35片劑硬度儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司。

2? 實驗方法

2.1? 對乙酰氨基酚片的制備

量取120 μL酒石酸溶于50 mL的水中，加熱至40 ℃，再向溶液中入淀粉8.5 g，不斷攪拌至分散均勻，制成10%淀粉漿溶液，備用。

稱取對乙酰氨基酚5 g、糊精5 g、羥丙甲纖維素2.5 g和淀粉8 g，采用等量遞加法將物料混合，并過100目篩，得到均勻的顆粒。再向該顆粒物料中加入10% 淀粉漿溶液，用手不斷的擠壓揉搓，使物料與淀粉漿充分混合制軟材。將制得的軟材于16目尼龍篩中擠壓揉搓，即可得到適宜的顆粒。將制備的顆粒置于烘箱中進行干燥。將干燥后的顆粒再次過篩，再稱取硬脂酸鎂1 g加入至干燥后的顆粒中混勻，得到適宜的顆粒，將顆粒加入壓片機中進行壓片，即得對乙酰氨基酚片。

2.2? 處方中輔料種類的篩選

2.2.1? 篩選指標(biāo)

1）外觀考察。觀察制出的片劑的完整程度，是否出現(xiàn)裂片，是否有黏沖，光潔程度如何，色澤均勻程度如何，有無異物和雜質(zhì)。

2）硬度考察。應(yīng)用片劑硬度儀進行測定，將藥片放入橫桿上，借助機器功率沿水平方向?qū)ζ瑒┦?，?dāng)藥片斷開時，停止加壓，復(fù)位。硬度儀屏幕上所顯示的壓力讀數(shù)便為硬度。測6片，取平均值。

3）脆碎度考察。根據(jù)《中國藥典》2015版片劑脆碎度檢查法進行脆碎度測定。合格片劑的脆碎度應(yīng)小于1%。

4）片重差異考察。按照《中國藥典》2015版要求對片重差異進行評估。每組隨機抽取20片，用分析天平精確稱量總重量，其次求出片劑平均重量，再逐一精密稱重各片的重量，兩者進行比較，超出重量差異限度的片劑不能在2片以上，且不得有一片超出限度1倍。

5）崩解時限考察。取6片已制備好的片劑，逐個放入玻璃管中，并將其放入裝滿1 L蒸餾水的燒杯中，調(diào)整吊籃的位置，使其降下時降到篩網(wǎng)距燒杯底部25 mm，燒杯內(nèi)盛有37±1 ℃的水。記錄每組片劑全部都崩解的時間。

2.2.2? 各輔料種類的確定

1）黏合劑的確定。本實驗黏合劑選擇淀粉漿和明膠進行對比。稱取撲熱息痛、淀粉、糊精、羥丙甲纖維素，采用等量遞加法將其混合均勻，過100目篩得到較為均勻的顆粒，一處方中向已混合均勻的物料中加入適量淀粉漿，另一處方中加入適量明膠，分別制備軟材，于16目尼龍篩中來回擠壓揉搓，使物料擠壓通過篩網(wǎng)，即得適宜顆粒。并將治好的濕顆粒放在60 ℃干燥箱中干燥，次日將干顆粒過14目篩，并加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。在以片劑的外觀、脆碎度、硬度、崩解時限等為評價指標(biāo)，進行處方篩選，結(jié)果見表3。

2）崩解劑的確定。選用干淀粉、羥丙甲纖維素作為崩解劑來考察其對片劑質(zhì)量的影響，稱取撲熱息痛3 g，加入相應(yīng)的輔料，分別加入干淀粉、羥丙甲纖維素，制備軟材，并于16目尼龍篩中來回擠壓揉搓，使物料擠壓通過篩網(wǎng)，得適宜顆粒，并將治好的濕顆粒放在60 ℃干燥箱中干燥，次日將干顆粒過14目篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，其余同2.2.1項下進行，結(jié)果見表4。

3）潤滑劑的篩選。選用滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑來考察其對片劑質(zhì)量的影響。將撲熱息痛與其他相應(yīng)輔料制完軟材并得到適宜顆粒后，分別加滑石粉和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，其余同2.2.1項下進行，結(jié)果見表5。

2.3? 正交實驗篩選最優(yōu)處方

為確定對乙酰氨基酚片劑的最佳制備工藝，以主藥對乙酰氨基酚量（A）、羥丙甲纖維素量（B）、硬脂酸鎂量（C）以及淀粉漿的濃度（D）為主要考察因素，每個因素選取3個水平，以片重差異、硬度、脆碎度和崩解時限為考察指標(biāo)，指標(biāo)評分標(biāo)準(zhǔn)見表1，選用L₉（3⁴）進行正交實驗，見表2。

將制成的片從高處（1.5 m高左右）自由下落，此操作反復(fù)2～3次，觀察下落后的片是否有裂痕或碎裂，然后將其通過片劑硬度儀檢測為指標(biāo)。

2.4? 最優(yōu)處方質(zhì)量考察

按照最優(yōu)處方所制備的片劑按2.2.1項下進行片劑外觀、硬度、脆碎度、片重差異和崩解時限考察，以確定最優(yōu)處方是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.5? 穩(wěn)定性考察

將3批對乙酰氨基酚片劑樣品分別放置于室溫下3個月，按照2.2.1項下考察各項指標(biāo)，評價所制備的對乙酰氨基酚片劑的穩(wěn)定性情況。

3? 實驗結(jié)果

3.1? 對乙酰氨基酚片外觀考察