妊娠期婦女甲狀腺功能及相關(guān)指標(biāo)參考區(qū)間的建立

馬付堅(jiān) 楊 斌 潘春紅

(廣西百色市人民醫(yī)院1 內(nèi)分泌科，2 產(chǎn)科，百色市 533000，電子郵箱：c6268@163.com)

妊娠過程中母體的一系列生理變化均對甲狀腺功能造成影響，而甲狀腺功能紊亂可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局及后代的神經(jīng)系統(tǒng)、智力發(fā)育異常。由于妊娠期母體的甲狀腺功能水平與一般正常人群不同，因此對其甲狀腺功能參考值不能采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。鑒于各地區(qū)碘攝入量有所差異，加之各實(shí)驗(yàn)室測定甲狀腺激素的方法不同，因此以特定的實(shí)驗(yàn)室檢測方法制定本地區(qū)妊娠各期甲狀腺激素水平參考值十分必要。本研究分析5 842例不同妊娠期孕婦的甲狀腺功能情況，并建立本實(shí)驗(yàn)室的血清游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的參考值范圍，為了解本市或本地區(qū)妊娠期婦女的甲狀腺功能提供參考，從而準(zhǔn)確并及時(shí)診斷妊娠期婦女甲狀腺功能異常。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012～2018年在百色市人民醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的孕婦5 842例，常住地為百色市，均為單胎妊娠者，妊娠期間無服用藥物史，排除妊娠前的甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退癥(甲減)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及有其他代謝性疾病者。孕婦年齡18～48(29.59± 5.36)歲，孕周為9～38(14.87±4.55)周，其中孕周≤12周(T1期，妊娠早期)3 364例，孕期13～28周(T2期，妊娠中期)2 310例，孕期>28周(T3期，妊娠晚期)168例。

1.2 甲狀腺功能指標(biāo)檢測方法 抽取空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min分離血清，當(dāng)天檢測血清FT4、TSH。采用Abbott i2000 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀，檢測方法為吖啶酯化學(xué)發(fā)光法， 試劑和相應(yīng)校準(zhǔn)品均由Abbott公司提供(FT4、TSH 產(chǎn)品批號(hào)：06508UI00、06072UI00)， 質(zhì)控品為Randox公司提供的低、中、高值3個(gè)不同水平質(zhì)控血清。

1.3 甲狀腺功能異常的診斷 根據(jù)2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[1](以下簡稱指南)中，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院范海霞課題組使用Abbott公司生產(chǎn)試劑檢測后提供的中國孕婦血清TSH、FT4參考值范圍，評估納入孕婦的甲狀腺功能。妊娠期臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦血清TSH水平>妊娠期參考值范圍上限，而血清FT4水平<妊娠期參考值下限；妊娠期亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦血清TSH水平>妊娠期參考值范圍上限，而血清FT4水平在妊娠期參考值范圍內(nèi)；妊娠甲亢綜合征診斷：血清FT4>妊娠期參考值范圍上限，TSH<妊娠期參考值下限。

1.4 妊娠期單純性低甲狀腺素血癥的診斷 根據(jù)指南[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期單純性低甲狀腺素血癥定義為血清TSH水平正常，F(xiàn)T4水平低于參考值范圍的第5或第10百分位數(shù)，其中FT4水平參照指南中范海霞課題組提供的FT4參考值范圍[1]。

1.5 妊娠期血清FT4及TSH參考值范圍的建立 參考指南所建議的建立妊娠期特異性血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值需滿足的標(biāo)準(zhǔn)，排除甲狀腺相關(guān)疾病[甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退癥(甲減、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等)]后，納入TSH處在正常值范圍(指南中范海霞課題組提供的參考值范圍)的孕婦，采用百分位數(shù)法估計(jì)參考值范圍，計(jì)算95%界值P2.5和P97.5。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以中位數(shù)(四分位距)表示，組間比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本比較的Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。有P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各期孕婦甲狀腺功能異常檢出情況 參照指南中的標(biāo)準(zhǔn)，3 364例T1期孕婦中，檢出妊娠甲亢綜合征54例(1.61%)，亞臨床甲減92例(2.73%)；2 310例T2期孕婦中，檢出亞臨床甲減檢出57例(2.47%)；168例T3期孕婦中，檢出亞臨床甲減檢出3例(1.79%)。

2.2 各期孕婦妊娠期單純低甲狀腺素血癥發(fā)生情況 按照FT4水平低于參考值范圍的第5百分位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，T1、T2、T3期孕婦的妊娠期低甲狀腺素血癥發(fā)生率分別為1.81%(61/3364)、0、3.57%(6/168)；按照FT4水平低于參考值范圍的第10百分位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，T1、T2、T3期孕婦的妊娠期低甲狀腺素血癥發(fā)生率分別為9.36%(315/3 364)、26.70%(617/2 310)、8.93%(15/168)。

2.3 TSH處在正常值范圍的不同時(shí)期孕婦TSH、FT4水平比較 共5 636例孕婦的血清TSH水平處在正常值范圍，其中T1期3 218例，T2期2 253例，T3期165例；T1、T2、T3期孕婦TSH水平依次上升，而FT4水平依次下降(均P<0.05)。見表1。

2.4 各期孕婦血清FT4及FSH的參考值范圍 納入TSH處在正常值范圍的5 636例孕婦建立FT4、TSH的95%參考區(qū)間，各期孕婦血清FT4及FSH的95%參考值范圍見表2。

表1 不同時(shí)期孕婦TSH、FT4水平比較

表2 本實(shí)驗(yàn)室各期孕婦TSH、FT4的95%參考區(qū)間(P2.5～P97.5)

3 討 論

妊娠期甲狀腺激素代謝有其獨(dú)特的特點(diǎn)，妊娠早期人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)分泌增高，由于hCG具有類似TSH的功能，可促進(jìn)甲狀腺激素合成增加，而甲狀腺激素水平升高又可通過甲狀腺負(fù)反饋?zhàn)饔檬沟肨SH水平降低。因此，妊娠期甲狀腺激素代謝與一般人群有顯著差異，評估妊娠期婦女的甲狀腺功能至關(guān)重要。甲減與妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括妊娠丟失、早產(chǎn)胎盤早剝、早產(chǎn)、低出生體重、流產(chǎn)和先兆子癇、新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-3]。此外，甲狀腺激素在妊娠期胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成過程中起到重要的生理功能，母體甲狀腺激素缺乏可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)組織系統(tǒng)發(fā)育缺陷和智力發(fā)育異常[3]。1999年，一項(xiàng)大型病例對照研究結(jié)果表明，與母親甲狀腺功能正常的兒童相比，未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退癥女性所生孩子的智商降低了7個(gè)百分點(diǎn)，這些兒童在7～9歲時(shí)運(yùn)動(dòng)技能、語言和注意力水平均有所落后[4]。我國實(shí)行強(qiáng)制食鹽加碘政策后普通人群已基本消除碘缺乏，但是孕婦人群碘營養(yǎng)狀態(tài)已呈下滑態(tài)勢[5]，因此要高度關(guān)注孕婦人群碘營養(yǎng)狀態(tài)，以減輕對妊娠結(jié)局以及胎兒發(fā)育的不利影響。有文獻(xiàn)報(bào)告，亞臨床甲減在妊娠人群中的檢出率為3.5%～18%[6]，而本組妊娠早、中、晚期孕婦亞臨床甲減的檢出率分別為2.73%、2.47%、1.79%，低于上述結(jié)果。在碘缺乏地區(qū)導(dǎo)致妊娠期甲減的首位病因?yàn)槟阁w甲狀腺激素合成原料碘缺乏，而在中國、美國等采取食鹽加碘政策的國家中導(dǎo)致妊娠期甲減的最常見病因則是自身免疫性甲狀腺炎。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大約1/3的亞臨床甲減孕婦存在甲狀腺過氧化物酶自身抗體陽性[7]，但本組資料中僅少數(shù)人進(jìn)行了甲狀腺過氧化物酶自身抗體檢查，因此導(dǎo)致本組孕婦出現(xiàn)亞臨床甲減的原因尚無法確定，需進(jìn)一步研究以探討。

妊娠期單純性低甲狀腺素血癥指的是血清TSH水平正常，F(xiàn)T4水平低于妊娠期參考值范圍的第5或第10百分位數(shù)[1]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，碘攝入充足地區(qū)孕婦單純性低甲狀腺素血癥患病率為1%～2%[8]。本研究中，妊娠各期孕婦均存在一定比例的單純性低甲狀腺素血癥，按照FT4水平低于參考值范圍的第5百分位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，各期妊娠期低甲狀腺素血癥發(fā)生率為0～3.57%；按照FT4水平低于參考值范圍的第10百分位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，則為8.93%～26.70%，高于上述研究報(bào)告的結(jié)果。妊娠期低甲狀腺素血癥對子代的神經(jīng)發(fā)育有重要的影響，可導(dǎo)致子代心理和運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后[9]，非語言認(rèn)知延遲、表達(dá)語言延遲[10]，以及非語言智商相對低下[11]。目前尚不清楚補(bǔ)充左甲狀腺素矯正單純性低甲狀腺素血癥是否有益，因此臨床中針對單純性低甲狀腺素血癥的策略應(yīng)以預(yù)防為主。單純性低甲狀腺素血癥的相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為妊娠期體重、hCG及甲狀腺自身免疫狀態(tài)、機(jī)體鐵狀態(tài)，胎盤血管生成因子、碘供給的相對缺乏等一系列因素均可影響甲狀腺激素代謝[6-7,12-14]，因此明確甲狀腺過氧化物酶抗體狀況、控制體重、確保足夠的碘和鐵的供給、及時(shí)診斷及治療妊娠糖尿病對于單純性低甲狀腺素血癥的預(yù)防是有好處的，從而可減輕對子代神經(jīng)發(fā)育的影響。

妊娠人群血清TSH、FT4的水平與碘營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，而各地區(qū)碘的攝入量有一定差異，不同地區(qū)孕婦碘攝入可能存在差別，且不同儀器試劑及測試方法參考的檢測值也不同，因此制定適合本地區(qū)的甲狀腺素參考范圍，對于正確判定妊娠期甲狀腺狀況和早期識(shí)別妊娠甲狀腺疾病具有重要意義，是確保妊娠期甲狀腺疾病精準(zhǔn)治療的基石。指南并未給出妊娠期TSH和FT4的具體參考范圍，而是建議本單位或者本地區(qū)建立妊娠期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值。目前，我國許多地區(qū)已建立妊娠期甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的參考范圍。因此，本研究針對我院的孕婦建立本實(shí)驗(yàn)的TSH、FT4參考值。妊娠早、中、晚期孕婦的血清TSH、FT4水平存在差異，分別呈上升、下降的變化趨勢(P<0.05)，因此宜建立不同妊娠時(shí)期的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值。結(jié)果顯示，妊娠早、中、晚期的TSH參考值范圍分別為0.07～2.91 mIU/L、0.34～3.23 mIU/L、0.36～4.38 mIU/L，F(xiàn)T4參考值范圍分別為10.15～16.52 pmol/L、9.28～15.90 pmol/L、8.55～15.14 pmol/L，與指南課題組提供的參考值有一定差別。

總之，制定本地區(qū)實(shí)驗(yàn)室妊娠早、中、晚期孕婦甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的參考范圍，為了解本市或本地區(qū)妊娠期婦女的甲狀腺功能提供參考，可準(zhǔn)確、及時(shí)診斷妊娠期婦女甲狀腺功能異常，以便精準(zhǔn)干預(yù)，避免不良妊娠結(jié)局的產(chǎn)生，對保障孕婦安全、提高兒童的智力水平具有積極的臨床意義。但本研究存在局限性：由于甲狀腺過氧化物酶自身抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體不作為妊娠甲功檢測的常規(guī)項(xiàng)目，未能同步對入組孕婦進(jìn)行檢測，且此兩項(xiàng)檢查也不是甲亢及甲減等疾病的必要診斷條件，因此本研究未能剔除這兩種自身抗體陽性的孕婦；此外，未能同時(shí)監(jiān)測受檢者的碘代謝情況。因此所得到的研究結(jié)論未能結(jié)合以上因素進(jìn)行分析，有待進(jìn)一步深入研究。