超聲BI-RADS聯(lián)合血CA15-3和CEA在乳腺腫物診斷中的價(jià)值研究

劉思奇 邊娜娜 蘇亞娟

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。從世界范圍看，其發(fā)病率和死亡率都高居女性惡性腫瘤的首位[1]。乳腺癌早期一般只表現(xiàn)為乳房腫物，與乳腺良性占位性病變鑒別困難。由于我國致密型乳腺占比高的特點(diǎn)，X線鉬靶對于診斷的參考性不如在歐美人群中高[2]。而超聲檢查隨著乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast imaging reporting and data system，BI-RADS)的采用，在乳腺腫物診斷中的作用則越來越重要[3]。但超聲依賴于視覺評估對組織深層的病變進(jìn)行診斷，其敏感性和準(zhǔn)確率一直是其局限。即使是按照BI-RADS進(jìn)行評價(jià)，臨床仍然面臨相當(dāng)數(shù)量的良惡性質(zhì)難以明確的情況。因此，利用外周血液標(biāo)本容易獲得的特性，檢測腫瘤標(biāo)志物，聯(lián)合影像結(jié)果來提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確率，是乳腺癌臨床診斷學(xué)發(fā)展的一個重要方向。本研究通過檢測血清糖蛋白抗原15-3(Carbohydrate antigen 15-3，CA15-3)和癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)表達(dá)的變化，聯(lián)合超聲BI-RADS評分，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，來觀察超聲BI-RADS、血CA15-3和CEA聯(lián)合應(yīng)用在乳腺占位性疾病中的診斷價(jià)值。

1 資料和方法1.1 研究對象

選取哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2019年6月—2019年12月就診的女性乳腺腫物患者111例，依據(jù)病理結(jié)果分為乳腺癌組(68例)和良性病變組(43例)。乳腺癌組中浸潤性導(dǎo)管癌57例，浸潤性乳頭狀癌5例，導(dǎo)管內(nèi)癌4例，浸潤性小葉癌和浸潤性粘液腺癌各1例。良性病變組中乳腺囊性增生病26例，纖維腺瘤10例，良性葉狀腫瘤和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤各3例，導(dǎo)管組織增生擴(kuò)張1例。乳腺癌組平均年齡(53.47±10.53)歲，良性病變組平均年齡(42.84±8.97)歲，兩組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。超聲檢查腫物大小為0.1～16.3 cm，平均2.48 cm。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，臨床檢查發(fā)現(xiàn)乳腺腫物，均行血清CA15-3和CEA檢測、乳腺超聲檢查，患者術(shù)前未進(jìn)行放療、化療，術(shù)后經(jīng)病理確診腫物性質(zhì)，未服用阿司匹林等影響測定的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性感染性疾?。蝗焉锘虿溉槠?；由其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移至乳腺或同時(shí)患有其他部位腫瘤；合并嚴(yán)重心、肝或腎功不全；不能配合檢查者。

1.2 方法

1.2.1 血清CA15-3和CEA檢測 空腹采靜脈血3～4 mL，凝固后以3 000 r/min離心5 min，取上清液用Cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，單項(xiàng)檢測陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)以試劑盒說明為準(zhǔn)，以CA15-3>25.0 U/mL、CEA>5.0 ng/mL為陽性標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 乳腺超聲檢查 采用Acuson s3000彩色多普勒超聲檢查儀(實(shí)時(shí)線陣高頻探頭頻率為7.5～10.0 MHz)，所有入組患者均取仰臥位，充分暴露乳房及腋窩(如果患者自覺特殊體位有腫物，可讓患者行特殊體位，比如直立或者坐位)，由兩名具有高級職稱的醫(yī)生判定結(jié)果，先行常規(guī)乳腺超聲檢查，按照自外象限至內(nèi)象限的順序進(jìn)行檢查，觀察并記錄腫塊位置、大小、形態(tài)、邊界、縱橫比、有無包膜、內(nèi)部和后方回聲、有無鈣化、腋窩淋巴結(jié)及腫物周圍血流情況等，檢查結(jié)果按BI-RADS進(jìn)行分級[2]：1級，正常；2級，良性病灶；3級，可能良性病灶；4a級，傾向于良性病變，惡性危險(xiǎn)性2%～10%；4b級，難以明確良惡性，惡性危險(xiǎn)比10%～50%；4c級，惡性可能性較高，50%～94%；5級，高度可能惡性；6級，已活檢為惡性。本研究中，4c及以上均定義為惡性。將超聲BI-RADS分級、CA15-3、CEA三者聯(lián)合建立Logistic回歸模型，以回歸模型所得預(yù)測概率進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 乳腺腫物超聲和病理結(jié)果

病理結(jié)果示良性病變43例，乳腺癌68例。隨BI-RADS分級升高，乳腺癌比例隨之升高。BI-RADS分類為3類的乳腺癌占比6.7%，4A類乳腺癌占比為17.2%，4B類進(jìn)一步升高至72.2%，4C和5類經(jīng)組織病理檢查均全部證實(shí)為乳腺癌(表1)。

表1 超聲BI-RADS與病理結(jié)果比較

2.2 血清CA15-3和CEA檢測結(jié)果

與良性病變患者相比，乳腺癌組血清CA15-3和CEA的水平均明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。Pearson相關(guān)性分析顯示良性患者血清CA15-3和CEA無相關(guān)性(r=0.285，P>0.05)。乳腺癌患者CA15-3和CEA呈正相關(guān)(r=0.401，P<0.01)(圖2)。

圖1 血清CA15-3和CEA檢測結(jié)果Figure 1 Results of serum CA15-3 and CEANote：*P<0.05，**P<0.01，when compared with the benign lesions.

圖2 血清CA15-3和CEA結(jié)果的Pearson相關(guān)性分析Figure 2 The correlation analysis of serum CA15-3 and CEA by Pearson

2.3 超聲BI-RADS和血清CA15-3、CEA及聯(lián)合評估的統(tǒng)計(jì)分析

在超聲BI-RADS分級、CA15-3、CEA單獨(dú)診斷中，乳腺癌例數(shù)分別是49例、14例、6例，將三者聯(lián)合后乳腺癌的診斷例數(shù)為50例(表2)。

表2 單項(xiàng)診斷與聯(lián)合診斷結(jié)果對比分析

ROC曲線分析顯示超聲BI-RADS和三者聯(lián)合對乳腺腫物診斷效果優(yōu)于單獨(dú)使用CEA和CA15-3(P<0.01)，超聲BI-RADS的AUC為0.948，CA15-3為0.835，CEA為0.763。將三者聯(lián)合作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，AUC提高到0.957(圖3)。三者單獨(dú)使用作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，超聲BI-RADS診斷的敏感性為72.0%，CA15-3為20.6%，CEA為8.8%。將三者聯(lián)合，診斷敏感性達(dá)到73.5%，高于三者各自單獨(dú)使用時(shí)的診斷效能(表3)。

表3 超聲BI-RADS聯(lián)合血CA15-3和CEA對乳腺腫物診斷的對比分析

圖3 超聲BI-RADS、血CA15-3和CEA及三者聯(lián)合診斷乳腺癌的ROC曲線Figure 3 The ROC curves of BI-RADS category，serum CA15-3 and CEA，and their combination in the breast cancer diagnosis

3 討論

隨著生活方式和環(huán)境的改變，我國乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢[4-5]。超聲檢查是對乳腺腫物進(jìn)行篩查和鑒別診斷最主要的一種手段[6-7]。超聲檢查的結(jié)果現(xiàn)在普遍按照美國放射協(xié)會(American college of radiology，ACR)的BI-RADS來進(jìn)行評價(jià)分級[8]。這個系統(tǒng)最主要的作用是對乳腺腫物良惡性質(zhì)進(jìn)行規(guī)范和統(tǒng)一的分級診斷。BI-RADS于1992年剛出臺時(shí)只有X線的標(biāo)準(zhǔn)。從2003年開始增加了超聲和磁共振成像的內(nèi)容。與X線鉬靶、磁共振相比，超聲的一個主要不同是其檢查采用的是實(shí)時(shí)觀測技術(shù)。超聲的這個固有特性會放大不同操作者之間的主觀差異。因此即使超聲具有很高的診斷價(jià)值，由于其存在診斷穩(wěn)定性方面的缺陷，單獨(dú)使用還不能完全滿足對乳腺腫物鑒別的需求。用于乳腺癌診療方面的常用標(biāo)志物是CEA和CA15-3。CEA作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，對于乳腺癌的鑒別具有一定的輔助診斷價(jià)值[9]。相比CEA，CA15-3則是乳腺癌的一種相對特異的標(biāo)志物[10-11]。在監(jiān)測乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移方面CA15-3的特異性最強(qiáng)；但在乳腺癌診斷方面，其作用則一直具有爭議[12]。因此人們也常將二者聯(lián)合用于乳腺癌的診斷、療效檢測和預(yù)后判斷[13]。從本研究來看，乳腺癌中CA15-3超出正常參考范圍的占比僅為20.6%，CEA只有8.8%。但與良性病變相比，乳腺癌患者的CA15-3和CEA的平均水平均有明顯升高，說明乳腺癌CA15-3和CEA水平變化的潛在意義仍然不能忽視。并且在乳腺癌中CA15-3和CEA的變化還呈正相關(guān)的關(guān)系。這個結(jié)果一方面提示乳腺癌存在使CA15-3和CEA表達(dá)增加的相似生物學(xué)過程；另一方面也為我們聯(lián)合使用這兩個腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行鑒別診斷提供了依據(jù)。

利用ROC曲線我們發(fā)現(xiàn)CA15-3和CEA在超聲BI-RADS的3～5類腫物中具有診斷意義。二者ROC曲線的AUC均大于0.7。并且CA15-3的AUC為0.835，大于CEA的0.763。說明CA15-3對乳腺癌的診斷效能超過CEA。從診斷敏感性方面來看，CA15-3為20.6%，CEA為8.8%，與超聲的72.0%相比差距明顯。因此與人們的普遍認(rèn)識一致：相對于血清的腫瘤標(biāo)志物，乳腺癌的診斷還是更多依賴于超聲檢查。

若將超聲與CA15-3、CEA聯(lián)合作為鑒別手段，三者聯(lián)合后AUC達(dá)到0.957。診斷的敏感性也升高至73.5%，超過單獨(dú)使用超聲時(shí)的72.0%。三者聯(lián)合與單獨(dú)使用超聲相比，每1 000例患者中能多診斷出15例乳腺癌。同時(shí)在診斷準(zhǔn)確性上也出現(xiàn)了有益變化：三者聯(lián)合的診斷準(zhǔn)確性達(dá)到83.8%，超過單獨(dú)使用超聲時(shí)的82.0%。說明這三種檢測方法所各自具有的優(yōu)勢在聯(lián)合使用時(shí)能夠起到互補(bǔ)增強(qiáng)的作用。需要注意本研究的局限在于CA15-3和CEA作為腫瘤標(biāo)志物均是非特異的，有時(shí)相應(yīng)臟器的非惡性疾病也可導(dǎo)致CA15-3或CEA的升高。但本研究的結(jié)果顯示，CA15-3和CEA超過參考值上限的病例均為乳腺癌，惡性比達(dá)到了100%。如果按照這個結(jié)果直接解讀為只要CA15-3和CEA有一項(xiàng)升高超過上限即為乳腺癌，那么這樣的操作肯定是令人懷疑的。目前除病理檢查外，乳腺腫物的診斷還是得需要參考臨床各方面的線索做出綜合判斷。因此，繼續(xù)尋找和發(fā)現(xiàn)針對乳腺癌的更特異的標(biāo)志物，是始終不變的任務(wù)和目標(biāo)。本研究將超聲BI-RADS和血清CA15-3、CEA聯(lián)合分析，是對乳腺腫物臨床診斷發(fā)展的有益探索，希望能夠?yàn)樘岣咴\斷的準(zhǔn)確性、降低誤診率提供新思路。

綜上所述，超聲BI-RADS、血清CA15-3和CEA三者聯(lián)合是一種能夠提高乳腺腫物診斷敏感性和準(zhǔn)確率的有效方法，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。