順鉑、吉西他濱聯(lián)合安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究

韓冰

山東省濟(jì)南市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，山東濟(jì)南250000

隨著高分辨CT的進(jìn)步，肺癌的檢出率呈逐年升高的趨勢(shì)，但最為常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型還是非小細(xì)胞肺癌[1]。臨床上治療肺癌的方法主要為手術(shù)切除、放化療、生物治療等，而化療較常用于非小細(xì)胞肺癌中晚期的治療，吉西他濱聯(lián)合順鉑是一個(gè)比較常用的化療組合，且療效肯定。安羅替尼主要通過(guò)抗腫瘤血管而在一定程度上抑制腫瘤的分化、增殖[2]。有文獻(xiàn)[3]指出，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的本質(zhì)上一種特殊的蛋白質(zhì)，即酪氨酸激酶，其受體如果出現(xiàn)異常表達(dá)，會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，而EGFR的基因水平能一定程度預(yù)測(cè)患者腫瘤細(xì)胞的增殖能力的變化。腫瘤異常蛋(TAP)是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分泌所產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，常用于腫瘤的診斷和療效的評(píng)估[4]。該次搜集了2018年1月—2019年8月在該院就診的非小細(xì)胞肺癌患者60例，GP聯(lián)合安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的一些臨床資料，來(lái)研究該組合的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院就診的非小細(xì)胞肺癌患者60例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（30例）和對(duì)照組（30例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均通過(guò)病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌患者；②所有患者已無(wú)手術(shù)指征且已簽署放棄放療知情同意書(shū)；③所有患者治療前均未行其他放化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的心肝腎等臟器衰竭者；②對(duì)該研究藥物過(guò)敏者；③患者精神障礙者。實(shí)驗(yàn)組：其中男性16例，年齡18～75歲，平均(22.2±0.5)歲；腺癌21例，鱗癌9例；轉(zhuǎn)移情況:無(wú)轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移11例，腦轉(zhuǎn)移4例，其他轉(zhuǎn)移3例。

對(duì)照組：其中男性17例，年齡19～74歲，平均(23.2±0.4)歲;腺癌20例，鱗癌10例;轉(zhuǎn)移情況:無(wú)轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移10例，腦轉(zhuǎn)移5例，其他轉(zhuǎn)移4例。兩組資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所選病例均經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予順鉑+吉西他濱方案進(jìn)行化療，其具體方案如下：順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20056422，規(guī)格：20 mg）75 mg/m2靜滴，d1～d3；吉西他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113286，規(guī)格：1.0 g）1 000 mg/m2靜滴，d1、8，21 d為1個(gè)療程，總療程4個(gè)。實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予安羅替尼治療，具體方案為鹽酸安羅替尼（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180004，規(guī)格：12 mg）12 mg/次，1次/d，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周(21 d)為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)總療程。所有患者常規(guī)水化、抑酸護(hù)胃及對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①對(duì)比兩組患者的療效。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。②對(duì)比兩組患者的T細(xì)胞亞群。具體操作：于早上8∶00空腹，治療前后采集兩組患者的靜脈血5 mL，離心后收集血清，分別檢測(cè)CD3+、CD4+，CD8+等的濃度。③比較兩組患者的EGFR、間變性淋巴瘤激酶(ALK)和TPA的水平。EGFR和ALK的收集：所有患者在64排CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿，收集標(biāo)本并固定、包埋，采用免疫組化測(cè)定其陽(yáng)性水平。TAP的測(cè)定則通過(guò)收集外周血進(jìn)行涂片測(cè)定。④對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)，主要包括是否存在惡心、嘔吐，疼痛等不適反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組的總有效率為33.33%，而對(duì)照組的總有效率為16.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1兩組患者療效比較Table 1 Comparison of the efficacy of the two groups of patients

2.2 兩組患者T細(xì)胞亞群比較

治療前，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者的T細(xì)胞亞群相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，實(shí)驗(yàn)組的T細(xì)胞亞群明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者相關(guān)因子比較

與對(duì)照組相比較，實(shí)驗(yàn)組的EGFR、ALK及TPA的陽(yáng)性率明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3兩組患者相關(guān)因子比較[n(%)]Table 3 Comparison of relevant factors between two groups of patients[n(%)]

表2兩組患者T細(xì)胞亞群比較（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between two groups of patients（±s）

表2兩組患者T細(xì)胞亞群比較（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between two groups of patients（±s）

組別 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值P值56.15±10.39 57.21±9.36 0.415 0.680 61.23±10.41 51.24±10.56 3.691 0.000 38.24±8.75 37.96±8.69 0.124 0.901 39.77±9.45 30.54±8.76 3.923 0.000 29.12±11.32 28.35±11.53 0.261 0.795 28.36±10.45 22.45±10.56 2.179 0.033 2.23±0.52 2.16±0.52 0.521 0.604 2.76±0.45 1.56±0.46 10.328 0.000

3 討論

非小細(xì)胞肺癌病情隱匿，不容易早期被發(fā)現(xiàn)，往往失去手術(shù)時(shí)機(jī)，而化療、放療手段的出現(xiàn)可以在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，并能延長(zhǎng)生存時(shí)間。非小細(xì)胞肺癌化療的指南，主要是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他化療藥物為主，其中順鉑、吉西他濱方案效果顯著，在臨床應(yīng)用比較廣泛。安羅替尼能夠通過(guò)干預(yù)新生血管的產(chǎn)生而達(dá)到抑制腫瘤的進(jìn)展[5]。有文獻(xiàn)[6]指出，安羅替尼發(fā)揮作用的機(jī)制：①可以采取結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的方式干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；②采用抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，降低細(xì)胞代謝水平而發(fā)揮作用；③干預(yù)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的分裂過(guò)程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。該研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的總有效率為33.33%，而對(duì)照組的總有效率為16.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而李蓉等[7]的研究指出，28例患者中部分緩解率為28.6%（8/28），疾病穩(wěn)定率為53.6%（15/28），疾病進(jìn)展率為17.9%（5/28），客觀緩解率為28.6%（8/28），疾病控制率為82.1%（23/28）。提示安羅替尼臨床療效肯定，這與研究相一致，這提示GP聯(lián)合安羅替尼臨床療效確切，在一定程度可以幫助患者抑制腫瘤的進(jìn)展。該藥物主要通過(guò)增加新生血管內(nèi)血流含量，使局部腫瘤新生血管濃度增高，可以更好地殺死腫瘤細(xì)胞。

GP方案固然效果顯著，但是因患者個(gè)體差異，對(duì)該方案的耐受不同，在一定程度上都存在患者免疫力低下，出現(xiàn)骨髓抑制、惡心、嘔吐等不適的發(fā)生。CD4+細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，CD8+為抑制性T細(xì)胞，CD4+/CD8+表示機(jī)體免疫平衡狀態(tài)[8]。該研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者T細(xì)胞亞群的改善程度明顯高于對(duì)照組，這提示安羅替尼聯(lián)合GP能在一定程度減少免疫反應(yīng)的發(fā)生，使免疫細(xì)胞保持一定的活性，能改善患者的生活質(zhì)量。

近年來(lái)，EGFR備受腫瘤界的關(guān)注，究其原因就是它參與介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并參與到細(xì)胞的增殖、分裂乃至新生血管的生成中去了。EGFR在非小細(xì)胞肺癌的陽(yáng)性率較高，且與腫瘤的病理類(lèi)型、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。有相關(guān)研究指出[9]，ALK的蛋白與腫瘤患者的病理、性別和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度有著莫大的關(guān)系，年輕女性、無(wú)吸煙史、非小細(xì)胞肺癌的鱗癌等患者常常表達(dá)出ALK融合基因陽(yáng)性。TAP主要是通過(guò)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝產(chǎn)生的，其數(shù)量的多少與腫瘤的治療效果、預(yù)后有一定關(guān)系，也就是說(shuō)它可以在早期腫瘤的篩查、診斷中占有一席之地。有文獻(xiàn)[10]指出，TAP的陽(yáng)性率在肺癌患者中較高，可以幫助診斷肺部腫塊的良惡性。該研究中，與對(duì)照組相比較，實(shí)驗(yàn)組的EGFR（33.33%）、ALK（6.67%）及TPA（33.33%）的陽(yáng)性率明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05）。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[2]，恩度觀察組患者的EGFR（36.2%）、ALK（6.4%）以及TPA（13%）的陽(yáng)性率低于對(duì)照組，這與該研究相一致，這提示安羅替尼和恩度都可以改善EGFR、ALK和TPA的水平進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤的作用，也從一定方面說(shuō)明了兩者的抗腫瘤機(jī)制有著重合的部分。但兩者具體作用機(jī)制還需要做更多、更進(jìn)一步的研究。

綜上所述，GP方案聯(lián)合安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌療效確切，能改善患者的免疫狀態(tài)，在一定程度上降低了EGFR、ALK和TAP陽(yáng)性率。