口服中藥輔助治療對斑塊狀銀屑病的療效及免疫炎癥指標的影響

李雪霽 張海紅 杜卓然

【摘要】目的：分析口服中藥輔助治療對斑塊狀銀屑病的療效及免疫炎癥指標的影響。方法：選取2017年1月-2018年12月的118例斑塊狀銀屑病患者作為研究對象，采用隨機數字表法將其分為研究組和對照組，每組各59例。兩組患者均給予口服阿維A 膠囊聯(lián)合外用他扎羅汀凝膠治療。研究組患者在上述療法基礎上加用口服自擬中藥湯劑。兩組患者均連續(xù)治療2個月。對兩組患者治療前、后的皮損面積嚴重指數（PASI）評分及臨床療效進行評價和分析;對兩組患者治療前、后的外周血T淋巴細胞亞群指標及血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-8、P物質（SP）、銀屑病p27抗原（Pso p27）水平進行檢測和分析;對兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生率及治療結束后6個月內的加重復發(fā)率進行觀察和對比。結果：研究組和對照組患者在治療后的PASI評分均較治療前下降，且研究組患者PASI評分低于對照組，研究組患者和對照組患者的有效率分別為91.53%和76.27%，研究組患者的療效分布優(yōu)于對照組，有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的外周血CD3+ T淋巴細胞比例、CD4+ T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值均較治療前升高，外周血CD8+ T淋巴細胞比例及血清TNF-α、IL-8、SP、Pso p27水平均較治療前下降，且研究組患者的外周血CD3+ T淋巴細胞比例、CD4+ T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值均高于對照組，外周血CD8+ T淋巴細胞比例及血清TNF-α、IL-8、SP、Pso p27水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組患者治療期間各項不良反應的發(fā)生率及總發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;在隨訪期內，研究組患者的加重復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：采用口服中藥治療斑塊狀銀屑病，能夠提高療效、減少復發(fā)率、降低炎癥反應程度、提高免疫功能，且具有較好的安全性，可用于輔助西醫(yī)治療。

【關鍵詞】口服;中藥;斑塊狀銀屑病;療效;免疫炎癥指標

【中圖分類號】 R758.63

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2020）08-046-01

銀屑病是一種與免疫因素密切相關的慢性炎癥性皮膚病，據統(tǒng)計，我國銀屑病的發(fā)病率約為0.1%～3.0%，發(fā)病的高峰期為20～30歲[1]。銀屑病主要分為關節(jié)炎型、膿包型、尋常型及紅皮病型，尋常型銀屑病俗稱牛皮癬，是最為常見的類型，其中，斑塊狀銀屑病病例約占尋常型銀屑病的90%，是皮膚科的常見疾病之一[2]。斑塊狀銀屑病以皮膚出現(xiàn)紅斑鱗屑為主要表現(xiàn)，具有反復發(fā)作的特點，屬于難治性皮膚病。目前，銀屑病的確切發(fā)病機制尚未完全闡明，西醫(yī)應用的一線治療藥物主要是甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢菌素等，長期應用副反應較大且無法達到根治[3]，近年來，物理光線療法、生物制劑治療、調節(jié)免疫治療等新型治療相繼嘗試性應用于臨床，雖然取得了一定的進展，但其可靠性仍然有待于驗證[4]。中醫(yī)對銀屑病的治療具有豐富的經驗，中藥治療具有療效好、副作用小、價格低廉等優(yōu)勢，在近年來得到了廣泛的應用，特別是在涂搽、熏洗、外敷、藥浴等中藥外用方面取得了較好的效果[5]。然而，目前學術界普遍認為，銀屑病的主要病理變化雖然是皮膚局部的角質細胞異常增生和炎性細胞浸潤，但其根本機制是機體的免疫功能紊亂和炎癥反應過激，多種免疫細胞、炎癥因子、細胞免疫相關通路的異常共同介導了銀屑病的發(fā)病和進展[6]，中醫(yī)的觀點也認為銀屑病的病機在血。相對來說，針對口服中藥治療銀屑病療效的研究不夠充分，特別是缺乏對免疫炎癥指標的分析，基于此，本研究針對口服中藥輔助治療對斑塊狀銀屑病的療效及免疫炎癥指標的影響進行了研究和分析，現(xiàn)報道如下：

1?資料與方法

1.1?臨床資料

連續(xù)選取2017年1月-2018年12月XXX醫(yī)院皮膚科收治的、符合研究納入標準的118例斑塊狀銀屑病患者作為研究對象，采用隨機數字表法將其分為研究組和對照組，每組各59例，兩組患者均簽署知情同意書自愿參與本研究。

1.1.1?納入標準

所有患者均符合人民衛(wèi)生出版社出版的《皮膚性病學（第8版）》中的斑塊狀銀屑病診斷標準[7]，臨床表現(xiàn)為皮疹多發(fā)于頭皮、背部和四肢，呈暗紅色斑塊或浸潤性紅斑，境界清楚，上附白色或銀白色鱗狀皮屑，部分患者可伴瘙癢，皮損呈反復發(fā)作，冬季加重，查體可見蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象、Auspitz征、束狀發(fā)等。中醫(yī)診斷標準參照中華中醫(yī)藥學會皮膚科分會制訂的《尋常型銀屑?。ò庄H）中醫(yī)藥循證臨床實踐指南（2013版）》[8]，中醫(yī)辯證為血瘀型，患者多為病程較長，癥見皮損硬厚、色暗紅或斑塊表面干燥易裂，一般伴有瘙癢。舌質暗紅、苔薄、脈沉澀。患者均因病情加重而就診，年齡均大于18歲，臨床資料完整。

1.1.2?排除標準

合并惡性腫瘤、自身免疫疾病或免疫缺陷癥、重要器官功能不全、血液疾病、急慢性感染性疾病的患者;入組前2月內有應用維A酸、糖皮質激素、免疫抑制劑或外用抗銀屑病藥物史的患者;對本研究應用藥物有過敏史的患者;處于妊娠期或哺乳期患者。

1.2?治療方法

兩組患者均根據《中國銀屑病治療專家共識（2014版）》[9]給予常規(guī)治療，治療方案為口服阿維A 膠囊（注冊證號H20140215，加拿大Patheon公司，10mg×30粒），每日30mg，飯后服用，他扎羅汀凝膠（國藥準字H20010159，重慶華邦制藥有限公司，15mg：30g）外用，用法為將患處清洗干凈后將藥物涂抹于患處并輕輕揉擦直到藥物吸收，每日1次，晚間用藥。研究組患者在上述常規(guī)治療基礎上加用口服自擬中藥湯劑，方劑配伍為丹參30g、土茯苓30g、白花蛇舌草30g、草河車15g、赤芍15g、石斛15g、白芍15g、烏蛇10g、郁金10g、茯苓10g、甘草6g。熱癥過甚者加龍膽草、黃芩;兼濕癥者加生薏米、防己;風癥過盛者加白鮮皮、防風、烏梢蛇。每日1劑水煎服，分2次服用。兩組患者均連續(xù)治療2個月。

1.3?觀察指標

1.3.1?療效評價

對兩組患者治療前、后的皮損面積嚴重指數（PASI）評分進行評價和對比，并根據治療前、后PASI評分變化對治療效果進行評價，具體標準為①痊愈：經治療，皮損和臨床癥狀全部消失，PASI評分減少幅度超過90%;②顯效：經治療，皮損和臨床癥狀明顯減輕，PASI評分減少幅度為60%～89%;③有效：經治療，皮損和臨床癥狀減輕，PASI評分減少幅度為20%～59%;④無效：經治療，皮損和臨床癥狀未減輕或惡化，PASI評分減少幅度不足20%。以療效為“痊愈”、“顯效”或“有效”的病例數占全部病例的百分比計算有效率。

1.3.2?免疫炎癥指標分析

于治療前及治療2個月末采集兩組患者的空腹外周靜脈血樣本5mL，取3mL全血樣本經抗凝處理后采用單克隆抗體免疫熒光法對血樣中的CD3+ T淋巴細胞比例、CD4+ T淋巴細胞比例、CD8+ T淋巴細胞比例和CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值進行檢測，試劑盒購自瑞典Concentric Medical公司。取2mL血樣在室溫下靜置2h后以3000r/min速度離心10min分離血清，以微量取樣器吸取500μL血清樣本。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法對血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-8、P物質（SP）、銀屑病p27抗原（Pso p27）水平進行檢測和分析，試劑盒購自美國R&D system。以上檢測步驟均嚴格按照試劑盒使用說明書操作。

1.3.3?不良反應情況分析

對兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生率進行觀察和分析。

1.3.4?加重復發(fā)率隨訪

在治療結束后對兩組患者進行為期6個月的隨訪，對兩組患者隨訪期內的加重復發(fā)率進行調查和分析

1.4?統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的連續(xù)計量資料采用（x±s）形式，兩組均數的比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前、后均數的比較采用配對t檢驗，計數資料采用（例，百分率）的形式表示，兩樣本率、構成比的比較采用χ2檢驗，當列聯(lián)表中有20%以上格子的理論頻數小于5時采用Fisher確切概率法，有等級關系的頻數資料分布比較采用頻數表的秩和檢驗（Mann-Whitney U法），假設檢驗均為雙側檢測，取α=0.05為檢驗水準，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結果

2.1?兩組患者一般資料的對比

兩組患者一般資料的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2?兩組患者療效的比較

隨訪期截至2019年10月31日，兩組患者均完成了治療和隨訪過程，無退出或失訪病例。研究組和對照組患者治療前的PASI評分分別為（15.56±5.75）分和（16.02±6.13）分，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.420，P=0.581），在治療2個月末，PASI評分分別為（2.23±0.52）分和（6.88±1.76）分，均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（t=37.068、19.002，P<0.001），且研究組患者PASI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=19.462，P<0.001）。研究組患者和對照組患者的有效率分別為91.53%和76.27%，研究組患者的療效分布優(yōu)于對照組，有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3?兩組患者治療前、后免疫炎癥指標比較

兩組患者治療前的各項免疫炎癥指標的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療2個月末，兩組患者的外周血CD3+ T淋巴細胞比例、CD4+ T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值均較治療前升高，外周血CD8+ T淋巴細胞比例及血清TNF-α、IL-8、SP、Pso p27水平均較治療前下降，治療前、后的差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后研究組患者的外周血CD3+ T淋巴細胞比例、CD4+ T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值均高于對照組，外周血CD8+ T淋巴細胞比例及血清TNF-α、IL-8、SP、Pso p27水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4?兩組患者治療不良反應發(fā)生率和加重復發(fā)率的比較

兩組患者治療期間各項不良反應的發(fā)生率及總發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;在隨訪期內，研究組患者的加重復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3?討論

本研究結果顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上加用口服中藥治療斑塊狀銀屑病，能夠提高治療效果，減少停藥后加重復發(fā)率，且不會導致不良反應增加，具有較好的安全性。在近年來的研究[10-12]中，研究者將散瘀消銀湯、滋陰活血潤燥湯、百癬夏塔熱膠囊等口服中藥用于輔助治療斑塊狀銀屑病，均達了的提高療效、降低復發(fā)率的效果，這與本研究結果基本一致。在本研究應用的方劑中，以丹參和烏蛇為君藥，其中，丹參具有活血行血、達臟腑而化瘀滯、利關節(jié)而通經絡的作用，烏蛇性走竄，具有祛風通絡、宣發(fā)久邪的作用;以土茯苓、草河車等為臣藥，具有清熱解毒止癢的作用;以白芍、石斛、郁金等為佐藥，具有養(yǎng)血斂陰、活血行氣、解毒搜風的作用;以茯苓、甘草為使藥，具有健脾益氣、調和諸藥、顧護胃氣的作用。在中醫(yī)典籍中，一般認為銀屑病是風寒濕瀉入侵血氣而致病，故血熱、血瘀、血燥等病機貫穿于其發(fā)生、進展和復發(fā)的全過程，故本研究中以活血、行血、養(yǎng)血、涼血為切入點進行組方，收到了較好的應用效果。

本研究結果顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上加用口服中藥治療斑塊狀銀屑病，能夠更加顯著地改善患者的免疫功能、降低炎癥因子表達水平，這可能是其提高療效、減少復發(fā)的重要機制。近年來的研究[13-15]證實，給予銀屑病患者口服養(yǎng)血通絡類中藥或湯劑，能夠降低其血清TNF-α、IL-6、血管生成因子（VEGF）等因子水平，從而達到抑制炎癥反應及血管增生的作用，而中藥材中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯等有效成份也能夠調節(jié)輔助性T細胞（Th）1和Th2的平衡，抑制Th1細胞因子表達，上調Th2細胞因子的表達，達到糾正免疫失衡、緩解炎癥損害的作用，而本研究選取了T淋巴細胞亞群和TNF-α等炎癥因子作為觀察指標，也獲得了相近的結果。近年來，學者們通過研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，銀屑病與免疫功能失調、炎癥性血管損傷、炎癥信號轉導通路紊亂等因素密切相關，IL-23/Th7、Th1/Th2、Th17/Treg等多種免疫失衡都在其病理過程中發(fā)揮了作用，IL-23、IL-17、IL-21、TNF-α等多種炎癥因子的過表達和角質形成細胞內的信號轉導通路異常共同參與其中。同時，自然殺傷（NK）細胞、CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞等多種免疫細胞的數量和功能異常、固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)相互作用、免疫信號通路及抗原呈遞紊亂等也與銀屑病的發(fā)病和復發(fā)具有密切的相關性[18-19]，銀屑病免疫病理機制的復雜性也使降低其復發(fā)率成為一項臨床難題。在西醫(yī)研究領域，先后出現(xiàn)了TNF-α抑制劑、白細胞介素受體抑制劑、T細胞靶向治療藥等多種針對免疫炎癥通路靶點的新型銀屑病治療藥物[20]，但其作用靶點比較單一，難以達到理想的治療效果。而中醫(yī)學在銀屑病治療中提倡的辨證施治與西醫(yī)的免疫調節(jié)具有較大的共通性[21]，多項研究[22-24]證實了中藥能夠對機體的免疫功能和炎癥因子發(fā)揮調節(jié)作用，特別對于血熱證者居多的尋常型銀屑病，在準確辯證的基礎上采用清熱解毒、涼血活血類中藥，能夠顯著提高T淋巴細胞的免疫功能，糾正Th細胞亞群功能、Notch信號通路的異常，下調白細胞介素、干擾素、TNF-α、集落刺激因子、趨化因子等炎癥因子的表達，抑制銀屑病血管新生和角質增生。因此，本研究中也以涼血活血、解毒搜風為宗旨進行組方，達到了抗炎、調節(jié)免疫功能的作用。

綜上所述，采用口服中藥治療斑塊狀銀屑病，能夠提高療效、減少復發(fā)率、降低炎癥反應程度、提高免疫功能，且具有較好的安全性，可用于輔助西醫(yī)治療。

參考文獻：

[1]?Xu F，Wen XR，Yan W，et?al.Plaque psoriasis is associated with subclinical atherosclerosis in a Chinese population[J].Australas J Dermatol，2017，58（4）：e271-e272.

[2]?Staubach P，Zimmer S.Plaque psoriasis-more than a skin disorder[J].Med Monatsschr Pharm，2017，40（6）：231-233.

[3]?Arnone M，Carvalho AVE，Takahashí MDF，et al. Moderate to severe plaque psoriasis - treatment with drugs of the classic scheme[J].Rev Assoc Med Bras （1992），2019，65（4）：530-534.

[4]?Erichsen CY，Jensen P，Kofoed K.Biologic therapies targeting the interleukin （IL）-23/IL-17 immune axis for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis：a systematic review and meta-analysis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2020，34（1）：30-38.

[5]?中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病學專業(yè)委員會特色療法學組，尋常型銀屑病中醫(yī)外治特色療法專家共識（2017年）[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2017，16（6）：547-550.

[6]?李華潤，溫炬，秦思，等.免疫因素在銀屑病發(fā)病機制中的研究進展[J].海南醫(yī)學，2019，30（19）：2561-2565.

[7]?張學軍.皮膚性病學（第8版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013，3：139-141.

[8]?中華中醫(yī)藥學會皮膚科分會，北京中醫(yī)藥學會皮膚病專業(yè)委員會，北京中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會.尋常型銀屑病（白疕）中醫(yī)藥循證臨床實踐指南（2013版）[J].中醫(yī)雜志，2014，55（1）：76-82.

[9]?中華醫(yī)學會皮膚性病分會銀屑病學組.中國銀屑病治療專家共識（2014版）.中華皮膚科雜志，2014，21（3）：213-215.

[10]?王海亮，劉慶楠，唐鵬，等.散瘀消銀湯綜合療法治療重度斑塊狀銀屑病45例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2018，68（11）：960-962，972.

[11]?丁銳.中藥滋陰活血潤燥湯聯(lián)合西醫(yī)治療斑塊狀銀屑病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2017，26（18）：2030-2032，2043.

[12]?楊春生，張玉書，袁荔，等.百癬夏塔熱膠囊聯(lián)合治療銀屑病臨床效果[J].中華全科醫(yī)師雜志，2014，13（3）：207-208.

[13]?宋印娥，李鋒，李雅琴，等.養(yǎng)血通絡中藥治療斑塊型銀屑病療效及對IL-6、TNF-α、VEGF的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2017，26（21）：2298-2301.

[14]?姜春燕，王莒生，李元文，等.養(yǎng)血化斑湯治療斑塊型銀屑病血燥證[J].中國實驗方劑學雜志，2015，21（11）：159-163

[15]?付丹丹，胡華，張孟杰，等.表沒食子兒茶素沒食子酸酯對斑塊狀銀屑病患者Th1/Th2免疫平衡的影響[J].中華皮膚科雜志，2019，26（9）：611-615.

[16]?Yawalkar N，Tscharner GG，Hunger RE，et al. Increased expression of IL-12p70 and IL-23 by multiple dendritic cell and macrophage subsets in plaque psoriasis[J].J Dermatol Sci，2009，54（2）：99-105.

[17]?Shi Y，Chen Z，Zhao Z，et al. IL-21 Induces an Imbalance of Th17/Treg Cells in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis Patients[J].Front Immunol，2019，10：1865.

[18]?陶洪，王光滿，鄭建國，等.早期銀屑病關節(jié)炎患者NK細胞、CD3細胞與疾病進展的關系性研究[J].國際免疫學雜志，2019，42（3）：285-289.

[19]?王英，王麗麗，韓朔，等.CD4～+T淋巴細胞亞群與銀屑病關系的研究進展[J].細胞與分子免疫學雜志，2016，32（6）：834-836.

[20]?朱愿超，孫雪林，胡欣.銀屑病治療靶向藥物的研究進展[J].中國藥房，2019，30（4）：542-547.

[21]?梅沉成，李玲玲，張云璧，等.中醫(yī)藥對銀屑病T細胞相關免疫學作用機制的研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（10）：4129-4132.

[22]?李曉睿，張希琳，李詠梅，等.銀屑病從血論治調節(jié)T淋巴細胞研究進展[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2019，18（5）：517-520.

[23]?李星子，徐平，丁佩軍.中藥對銀屑病細胞因子影響的研究進展[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2016，23（4）：373-376.

[24]?呂宏蓬，張廣中，陳維文，等.中藥抑制銀屑病血管新生的研究進展[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2019，12（6）：967-972.