早期復發(fā)性流產患者病因及流產胚胎染色體異常分析

王東霞 武艷琪 劉俊杰

河南省周口市婦幼保健院(周口市兒童醫(yī)院)(466000)

復發(fā)性流產發(fā)生率為1%～3%[1]。但近年有研究指出[2]，連續(xù)2次與連續(xù)3次流產后再次發(fā)生流產的風險相似，提示在連續(xù)2次流產后進行妊娠丟失評價更合理，特別是對受孕困難和高齡妊娠者，盡早明確流產病因對提高后續(xù)妊娠成功率具有重要意義。鑒于此，美國生殖醫(yī)學會已將復發(fā)性流產定義修訂為[3]：連續(xù)≥2次的自然流產，其發(fā)生率也提高到了5%。自然流產的病因復雜，胎兒染色體異常是妊娠前3個月內引起流產最主要因素，但隨著流產次數(shù)增加，胚胎染色體非整倍體的發(fā)生風險逐漸減低，所以對復發(fā)性流產女性是否需要進行常規(guī)流產胚胎染色體檢查還存有爭議。本研究分析復發(fā)性流產的病因，為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2018年3月-2019年3月收治的早期復發(fā)性流產患者臨床資料。納入標準：①連續(xù)≥2次發(fā)生孕12周以內自然流產；②有詳細病史記錄且至少有1次流產胚胎染色體檢查結果；③有復發(fā)性流產的常規(guī)病因檢查結果。排除標準：①人工流產史；②生化妊娠、異位妊娠、自然細胞妊娠；③病史不全；④無流產胚胎染色體檢查結果；⑤病因檢查資料不完整。納入患者104例，年齡(32.7±4.3)歲(26～39歲)，體質指數(shù)(BMI)(22.4±2.7)kg/m2(20～26kg/m2)，自然流產(2. 5±0.8)次(2～5次)，流產孕周(7.6±3.1)周(3～12周)。本研究經過本院倫理委員會審批。

1.2 資料獲取

收集患者病史、生活習慣、家族病史、毒物接觸史等一般資料，以及盆腔B超、宮腔鏡、妊娠期及胚胎染色體檢查資料。所有患者均在妊娠早期多次行人絨毛膜促性腺激素(HCG)、甲狀腺功能、卵泡生成素、促黃體生成素、孕酮、血糖以及宮腔B超檢查；在非妊娠期B超對盆腔、子宮及雙側附件檢查，必要時配合腹腔鏡檢查行宮腔鏡檢查。

1.3 胚胎染色體檢查

確定胚胎停育經患者同意后行清宮術，術中提取絨毛組織行染色體檢驗。常規(guī)制片，G顯帶核型分析或微陣列比較基因組雜交檢測。存在≥1次染色體核型異常(如非整倍體、多倍體、大片段重復或缺失、微重復或缺失、雜合性缺失等)即判定為胚胎染色體異常。有≥2次流產胚胎染色體檢查結果者，若有1次結果異常則歸入胚胎染色體異常，若有≥2種病因則分別納入相對應病因。

1.4 觀察指標

統(tǒng)計早期復發(fā)性流產的常規(guī)病因，包括年齡、BMI、夫妻雙方染色體異常、子宮異常、內分泌異常等；流產胚胎的異常染色體核型分布。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 常規(guī)病因構成

104例患者流產病因包括：夫妻染色體異常(7.7%)、子宮異常(8.8%)、內分泌異常(13.7%)和流產胚胎染色體異常(59.8%)。流產≥3次組年齡高于流產2次組(P<0.05)，而BMI、夫妻染色體異常、子宮異常、內分泌異常等比較流產2次組與流產≥3次組無差異(P>0.05)，流產2次組流產胚胎染色體異常率高于流產≥3次組(P<0.05)。見表1。

表1 不同流產次數(shù)組患者臨床因素比較

因 素 流產2次組(n=67)流產≥3次組(n=37)t/χ2P單角/雙角子宮[例(%)]1(1.5)00.123>0.05子宮完全/不完全縱隔[例(%)]1(1.5)1(2.7)0.347>0.05內分泌異常[例(%)]9(13.4)5(13.5)0.621>0.05肥胖[例(%)]1(1.5)1(2.7)0.304>0.05血糖控制不佳[例(%)]2(3.0)1(2.7)0.787>0.05多囊卵巢綜合征[例(%)]1(1.5)1(2.7)1.004>0.05高泌乳素血癥[例(%)]3(4.5)1(2.7)1.336>0.05抗磷脂抗體綜合征[例(%)]2(3.0)1(2.7)0.635>0.05流產胚胎染色體異常[例(%)]42(62.7)19(51.4)7.332<0.05

2.2 流產胚胎異常染色體核型分布

104例中有110例次流產胚胎染色體檢測結果(流產2次組71例次、流產≥3次組39例次)，G顯帶核型分析77例次，微陣列比較基因組雜交檢測33例次；檢測結果正常42例次(38.2%)，核型異常68例次(61.82%)。異常染色體核型包括非整倍體、多倍體、其他染色體異常，而非整倍體中以16-三體、22-三體、X單體多見。非整倍體、多倍體及其他染色體異常率在不同流產次組比較未見差異(P>0.05)，但胚胎染色體核型異?？偘l(fā)生率流產2次組高于流產≥3次組(P<0.05)。見表2。

表2 不同流產次數(shù)組患者胚胎異常染色體核型分布[例次(%)]

3 討論

長期以來，臨床都將自然流產3次作為復發(fā)性流產病因篩查的起點，這是因為多數(shù)研究都認為自然流產2次與流產≥3次患者在病因構成方面存在差異[4-5]。但是，近年有研究指出[6]，自然流產2次與≥3次病因構成并無明顯差異，認為應將2次連續(xù)自然流產作為病因篩查起點。但由于該項研究僅針對美國人，且未納入胚胎染色體異常因素，所以該結論不能完全代表中國女性的復發(fā)性流產病因構成。本次調查結果，除在年齡方面流產≥3次組更大外，流產2次組與流產≥3次組在BMI及夫妻染色體異常、子宮異常、內分泌異常、流產胚胎染色體異常等方面比較均未見差異，表明流產2次與流產≥3次病因構成接近，提示將自然流產2次作為復發(fā)性流產病因篩查起點更具有科學性和合理性[7]。

有調查顯示[8]，有25%～60%的自然流產是由胎兒染色體核型異常所致。既往有文獻指出[9]，偶發(fā)性流產多與胚胎染色體異常有關，而復發(fā)性流產多與高齡、子宮異常、內分泌異常、夫妻染色體異常等因素有關；但也有研究顯示[10]，在排除常規(guī)病因后，仍約有50%的復發(fā)性流產病因不明。國外一項對比研究顯示[11]，在未納入流產胚胎染色體異常病因情況下，復發(fā)性流產病因構成中有3/4原因不明，而納入流產胚胎染色體異常病因后，胚胎染色體異常占到了2/5，僅有1/5病例病因不明。在本次研究中，有62.7%的復發(fā)性流產患者流產胚胎中檢出了染色體核型異常，而常規(guī)病因總體占比僅為28.4%?？梢姡咛ト旧w異常仍是早期復發(fā)性流產最主要病因。

國內有報道指出[12]，隨著流產次數(shù)增加，胎兒染色體異常檢出率呈下降趨勢。國外有學者[13]對早期復發(fā)性流產婦女的病因進行了調查分析，發(fā)現(xiàn)胎兒染色體核型異常的發(fā)生率隨著流產次數(shù)的增加而呈遞減趨勢，從發(fā)生流產2次到流產10次，胎兒染色體異常的發(fā)生率也從63%降到了11%。但從本次結果來看，雖然流產2次組與流產≥3次組胚胎染色體核型異常類型分布未見差異，但前者的胚胎染色體核型異常總檢出率明顯高于后者。這一結果證實了胚胎染色體異常會隨著流產次數(shù)的增加而減少[14]。將自然流產2次作為復發(fā)流產病因篩查的起點更合理。由于胚胎染色體異常在復發(fā)性流產中仍占有很大比例，所以有必要將其列為復發(fā)性流產的常規(guī)病因。將連續(xù)流產2次作為復發(fā)性流產病因篩查的起點，有助于盡早明確病因，指導臨床針對性干預；同時將初診年齡提前可降低年齡因素對妊娠的不利影響[15]。由于復發(fā)性流產再次妊娠的流產風險較高，臨床應當將其作為重點關注對象進行必要的健康宣教。建議患者盡早行B超、免疫學、內分泌、血液粘度、血型、胚胎染色體等相關檢查以明確病因，以便采取相應的干預措施。

綜上所述，早期復發(fā)性流產的胚胎染色體異常比例較高，臨床應當將其作為復發(fā)性流產的常規(guī)病因進行篩查，并將病因篩查提前至自然流產2次更為合理。