中藥單體化合物誘導巨噬細胞表型極化的作用機制研究進展

鹿琦 王潞 李雙雙 姜敏 俞淑文

摘 要 目的：綜述中藥單體化合物誘導巨噬細胞表型極化的作用機制，為腫瘤及炎癥相關(guān)疾病的治療提供參考。方法：以“中藥”“單體化合物”“巨噬細胞極化”“Traditional Chinese medicine”“Monomer compound”“Macrophage polarization”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2015年1月-2020年2月發(fā)表的相關(guān)文獻，對中藥單體化合物誘導巨噬細胞表型極化的作用機制進行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻113篇，其中有效文獻63篇。中藥單體化合物如百里醌、黃芪甲苷可通過抑制信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6（STAT6）信號通路活性或促進STAT1信號通路活性，誘導巨噬細胞向經(jīng)典活化型（M1型）極化;大黃素、6-姜辣素可通過調(diào)節(jié)相關(guān)靶點如干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）、STAT6、CCAAT增強子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ），促進巨噬細胞從非經(jīng)典活化型（M2型）向M1型極化，從而發(fā)揮抗腫瘤（如乳腺癌、肺癌等）效應(yīng)。另外，中藥單體化合物如丹皮酚、人參皂苷Rb1可通過激活STAT6信號通路或抑制STAT1信號通路活性，樺木酸、菝葜苷A可通過激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路，羽扇豆醇、藏紅花素可通過抑制有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路，青藤堿、甘松新烷酮N可通過激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號通路，抑制巨噬細胞向M1型極化或促進巨噬細胞向M2型極化，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。中藥單體化合物誘導巨噬細胞表型極化的機制較為復雜，且具有多途徑、多靶點特點。

關(guān)鍵詞 中藥單體化合物;巨噬細胞;表型極化;M1型;M2型

巨噬細胞在體液免疫和細胞免疫中扮演重要角色，在維持組織穩(wěn)態(tài)過程中也發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞可塑性極強，在不同環(huán)境或藥物的刺激下，可被激活為一系列連續(xù)可調(diào)節(jié)的功能狀態(tài)，其中經(jīng)典活化型（M1型）巨噬細胞和非經(jīng)典活化型（M2型）巨噬細胞是該狀態(tài)的兩個極端[1-2]。幼稚型（Mφ型）巨噬細胞經(jīng)特定組織的外源性因子刺激而分化成M1型或M2型巨噬細胞的過程被稱為巨噬細胞極化[3]。

M1型巨噬細胞主要由Ⅰ型輔助性T細胞（Th1）因子如脂多糖（LPS）或干擾素γ（IFN-γ）誘導產(chǎn)生[4-5]，其特征為分泌促炎因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-12、IL-18及趨化因子9-11（CXCL9-11）等，增強對細胞內(nèi)病原體和腫瘤生長的免疫反應(yīng)[6]。此外，M1型巨噬細胞還通過上調(diào)活性氧（ROS）、產(chǎn)生一氧化氮（NO）和增加抗微生物肽的產(chǎn)量來增強抗微生物活性;在腫瘤微環(huán)境中，M1型巨噬細胞可以區(qū)分腫瘤細胞與正常細胞，通過免疫識別功能發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。

M2型巨噬細胞包括M2a、M2b、M2c及M2d亞型，其主要誘導劑為Th2細胞因子如IL-4、IL-10、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白復合物以及Toll樣受體（TLR）配體等[8]。M2型巨噬細胞與抗炎和維持免疫耐受的過程相關(guān)，可高表達精氨酸酶1（Arg-1）、抵抗素樣分子α（RELMα）、清道夫受體（CD163）、甘露糖受體（CD206）等[9]。在腫瘤微環(huán)境中，M2型巨噬細胞通過促進腫瘤生長、侵襲轉(zhuǎn)移、免疫抑制等發(fā)揮促癌效應(yīng)，同時提高化療耐藥性;M2型巨噬細胞還可促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）表達，從而有助于恢復受損組織的營養(yǎng)功能[10]。

M1與M2型巨噬細胞的動態(tài)平衡對于維持人體穩(wěn)態(tài)十分重要，一旦平衡被打破，人體將會面臨多種疾病的侵襲。M1型、M2型巨噬細胞相互轉(zhuǎn)化是一個動態(tài)可逆的過程，通過藥物調(diào)控巨噬細胞向有利于遏制疾病的方向極化，將可能為疾病的治療提供新的方法[11]。例如在癌癥治療中，可以通過提高具有抗腫瘤作用的M1型巨噬細胞數(shù)量，降低與預后不良有關(guān)的M2型巨噬細胞浸潤來改善癌癥癥狀[12]。另一方面，降低M1型/M2型巨噬細胞的比值也可發(fā)揮炎癥治療作用[13]。我國傳統(tǒng)中藥具有治療范圍廣、副作用少、價格低廉等優(yōu)勢[14]，研究中藥對巨噬細胞的極化作用具有一定的意義?；诖?，筆者以“中藥”“單體化合物”“巨噬細胞極化”“Traditional Chinese medicine”“Monomer compound”“Macrophage polarization”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2015年1月-2020年2月發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻113篇，其中有效文獻63篇。現(xiàn)對近年來中藥單體化合物誘導巨噬細胞極化的作用機制進行綜述，旨在為腫瘤及炎癥相關(guān)疾病的治療提供新的思路。

1 促進M1型極化/抑制M2型極化以發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)

1.1 抑制信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6（STAT6）通路或促進STAT1信號通路活性

百里醌是黑種草子提取物的主要活性成分，徐元等[15]研究發(fā)現(xiàn)，百里醌可通過抑制IL-4/STAT6通路，調(diào)控Arg1/誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達，逆轉(zhuǎn)M2型巨噬細胞，使巨噬細胞向M1型極化，從而起到抗乳腺癌細胞的作用。黃芪甲苷是黃芪的活性成分，王莉新等[16]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以促進巨噬細胞內(nèi)STAT1蛋白的磷酸化，形成STAT1的同源二聚體，進而轉(zhuǎn)位入核，與靶基因啟動子區(qū)域的順式作用元件相結(jié)合，啟動iNOS、IL-? ?1β、IL-12等的轉(zhuǎn)錄，誘導巨噬細胞向M1型極化，進而起到抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用[17]。

1.2 調(diào)節(jié)相關(guān)靶點

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過抑制干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）、STAT6、CCAAT增強子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）的信號傳導，并增加抑制性三甲基化組蛋白H3賴氨酸27（H3K27m3）對M2型巨噬細胞相關(guān)基因啟動子的作用，調(diào)節(jié)巨噬細胞從M2型向M1型極化，維持機體穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮抗乳腺癌作用[18]。6-姜辣素是生姜的主要成分，相關(guān)研究顯示，6-姜辣素能夠促使M2型巨噬細胞極化為M1型巨噬細胞，進而發(fā)揮抗肺癌作用[19]。

2 促進M2型極化/抑制M1型極化以發(fā)揮抗炎效應(yīng)

2.1 激活STAT6信號通路或抑制STAT1信號通路活性

丹皮酚是牡丹皮的主要活性成分，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可顯著抑制微小RNA-155（miR-155）的過表達，促使細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制分子1（SOCS1）表達升高，負反饋調(diào)節(jié)JAK1/STAT1通路，使STAT1磷酸化水平降低，抑制巨噬細胞向M1型極化，同時減少炎癥因子IL-6和TNF-α的分泌，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[20]。人參皂苷Rb1是人參的主要活性成分，Zhang X等[21]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1通過增加IL-4和IL-13的產(chǎn)生，促進STAT6磷酸化，激活STAT6信號通路，介導巨噬細胞向M2型極化，增強動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

2.2 激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）、過氧化物酶體增殖物激活型受體（PPAR）信號通路

Li CW等[22]研究發(fā)現(xiàn)，樺木酸通過誘導上游鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶β（CaMKβ）磷酸化，激活AMPK通路，促進巨噬細胞向M2型極化，增加IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、CD206和Arg-1的表達，發(fā)揮抑制神經(jīng)炎癥性疾病的作用。PPARγ是由AMPK激活的一種下游信號通路，可發(fā)揮抑制促炎基因表達和調(diào)節(jié)能量代謝平衡的作用[23]。Wang YR等[24]研究發(fā)現(xiàn)，菝葜苷A可以通過刺激AMPK-PPARγ信號通路顯著抑制巨噬細胞向M1型極化，促進其向M2型極化，從而發(fā)揮抗急性肺損傷作用。Guo MQ等[25]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3可激活PPARγ通路從而促進巨噬細胞向M2型極化，同時阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與其受體RAGE結(jié)合激活的核因子κB（NF-κB）信號通路，抑制巨噬細胞向M1型極化，從而發(fā)揮抗糖尿病致動脈粥樣硬化的作用。

2.3 抑制有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路

在MAPK中，細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）與細胞增殖和分化有關(guān)，而c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和p38與炎癥和凋亡有關(guān)[26]。Zhu YS等[27]的研究顯示，羽扇豆醇可通過作用于p38MAPK通路，下調(diào)IRF5等轉(zhuǎn)錄因子，使巨噬細胞由M1型向M2型極化，從而促進炎癥消退，改善圍手術(shù)期腸炎。LPS是M1型小膠質(zhì)細胞的誘導劑，可作用于細胞的TLR4，通過其下游髓樣分化因子88（MyD88）刺激NF-κB/MAPK通路的激活[28]。Yang XW等[29]研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃可以通過抑制TLR4/p38/p-JNK/NF-κB信號通路，下調(diào)LPS誘導的M1型巨噬細胞數(shù)量，并促進巨噬細胞向M2型極化，降低小膠質(zhì)細胞中iNOS和IL-12的水平，增加Arg-1、CD206和IL-10的表達，發(fā)揮抗炎作用，從而保護神經(jīng)細胞。Zhu KC等[30]研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素可以通過抑制p38和JNK通路誘導巨噬細胞向M2型極化，抑制鈦顆粒引發(fā)的炎癥并增強骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化。

2.4 激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號通路

Qin T等[31]研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可通過蛋白激酶C-敏感泛素化蛋白酶體降解途徑降低 Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Keap1），激活Nrf2/HO-1通路，從而減少NF-? ?κB抑制蛋白α（IkBα）的磷酸化和NF-κB核轉(zhuǎn)位，顯著抑制巨噬細胞向M1型極化，同時增強TGF-β誘導的巨噬細胞向M2型極化，改善腎損傷。Lio CK等[32]研究發(fā)現(xiàn)，甘松新烷酮N可通過激活Nrf2/HO-1信號通路，介導抗氧化基因的表達，從而抑制M1型巨噬細胞極化，減少TNF-α、IL-6和ROS的表達，并促進巨噬細胞向M2型極化，發(fā)揮抗炎作用。

2.5 激活信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）信號通路

劉笑彥[33]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能促進巨噬細胞從M1型向M2型極化，其作用機制與誘導Sirt1和HO-1的過表達有關(guān)。Sirt1可通過對NF-κB p65去乙?；?，直接抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導[34]。同時，Sirtl也可誘導HO-1的分泌，從而催化血紅素分解代謝生成一氧化碳、亞鐵離子和膽綠素，發(fā)揮保護細胞、抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用[35-36]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，楤木苷C通過靶向Sirt1介導巨噬細胞自噬，分泌自噬體標記物微管相關(guān)蛋白1輕鏈? ? ?3Ⅰ/3Ⅱ（LC3Ⅰ/3Ⅱ），上調(diào)Beclin1和自噬蛋白5（ATG5）的表達，從而促進巨噬細胞向M2型極化，減少泡沫細胞的形成并減輕動脈粥樣硬化[37]。

2.6 調(diào)節(jié)其他相關(guān)信號通路

Shu ZM等[38]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯B通過拮抗血小板活化因子受體，促進巨噬細胞向M2型極化，改善缺血性腦卒中。Zhu W等[39]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可通過抑制IRF5表達來促進IRF4分泌，誘導巨噬細胞由M1型極化為M2型，下調(diào)促炎因子TNF-α、IL-23，上調(diào)抗炎因子IL-10、Arg-1，從而減輕直鏈淀粉樣變性誘導的結(jié)腸炎。重組信號結(jié)合蛋白J（RBP-J）能增強TLR4誘導的M1型巨噬細胞關(guān)鍵介質(zhì)的表達，選擇性地促進IRF8合成，進而調(diào)控下游M1型巨噬細胞基因的表達[40]。甘嘯陽等[41]研究發(fā)現(xiàn)，馬錢苷可阻斷RAGE/RBP-J/IRF8通路的活化，抑制M1型巨噬細胞極化，減少IL-12、TNF-α分泌，增加抗炎因子IL-10表達，促進巨噬細胞向M2型極化，改善腎炎。BCL-6作為公認的抗凋亡蛋白，可顯著減少巨噬細胞的氧化應(yīng)激、凋亡和死亡，研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可上調(diào)BCL-6的表達，誘導巨噬細胞從M1型向M2型極化，升高巨噬細胞半乳糖型凝集素2（Mgl2）和甘露糖受體1（Mrc1）的mRNA表達水平，增強Arg-1的活性，從而促進慢性胰腺炎患者的組織修復;此外，天麻素還可降低IL-1β mRNA的表達水平，抑制巨噬細胞向M1型極化[42]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以通過特異性誘導海馬體小膠質(zhì)細胞的大麻素2型受體（CB2R），顯著抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、IκBα的磷酸化，減少IκBα降解，并進一步阻斷NF-κB p65亞單位向細胞核轉(zhuǎn)移，從而抑制M1型小膠質(zhì)細胞釋放促炎因子;同時，芍藥苷以CB2R依賴的方式激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路，促進小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)變，刺激M2小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞分泌抗炎因子和神經(jīng)保護因子，從而減少神經(jīng)元損傷，進一步發(fā)揮神經(jīng)保護功能，治療血管性癡呆[43]。Zhao MN等[44]研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B通過減少自噬前體Ras相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白D（RagD）激活的mTORC1，抑制巨噬細胞的糖酵解，進而抑制心肌梗死/再灌注心臟的巨噬細胞向M1型極化，下調(diào)IL-6、iNOS和TNF-α的表達，從而減輕巨噬細胞介導的炎癥，減少膠原沉積和改善心功能不全。

2.7 多靶點調(diào)節(jié)相關(guān)通路

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，不同的代謝狀態(tài)不僅可影響巨噬細胞的能量產(chǎn)物，還可直接影響巨噬細胞的極化狀態(tài)，如糖酵解支持M1型巨噬細胞的極化，而氧化磷酸化更傾向于促進M2型巨噬細胞的極化[45]。金美玲等[46]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇不僅可以促進巨噬細胞直接向M2型極化，還可通過抑制M1型巨噬細胞的糖酵解來促進巨噬細胞向M2型極化。Liu SY等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，白蘆藜醇可顯著提高STAT3的磷酸化以及iNOS、Arg-1的表達水平，激活JAK2/STAT3通路，促進巨噬細胞的M2型極化，進而促進心臟組織的愈合和重塑，改善心肌梗死。

Gao S等[48]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA通過抑制TLR4，下調(diào)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達，上調(diào)C/EBPβ介導的Arg-1，從而調(diào)節(jié)巨噬細胞向M2型極化;此外，丹參酮ⅡA可通過負調(diào)節(jié)因子SOCS1減弱TLR4-MyD88信號通路的介導作用，從而抑制miR-155的表達，促進巨噬細胞向M2型極化，進而減輕心肌損傷和心功能不全。另外，陳萍等[49]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可通過升高STAT6的磷酸化水平，誘導巨噬細胞向M2型極化，從而降低炎癥反應(yīng)，提高動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

Gong J等[50]研究證明，小檗堿可與TLR4結(jié)合，競爭性抑制TLR4與MyD88的結(jié)合及NF-κB p65核轉(zhuǎn)位的過程，通過干擾 TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，抑制巨噬細胞向M1型極化，減少TNF-α、IL-6、iNOS2等促炎因子的轉(zhuǎn)錄，改善巨噬細胞炎癥早期反應(yīng)，發(fā)揮預防和治療2型糖尿病的作用。王青竹等[51]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過促進載脂蛋白E（apoE）與極低密度脂蛋白受體（VLDLR）的結(jié)合，誘導M1型巨噬細胞向M2型極化，進而改善局部炎性環(huán)境，促進脂質(zhì)的清除和代謝，發(fā)揮保護心血管的作用。

唐彪等[52]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過阻斷TLR4-MAPK/NF-κB通路，減少巨噬細胞向M1型極化，并下調(diào)炎癥因子TNF-α及IL-6的表達，從而改善炎癥相關(guān)疾病。姜黃素還可通過抑制JAK1/2-STAT1信號通路，介導巨噬細胞向M1型極化，從而減少炎癥誘導的骨細胞凋亡 [53]。

Ge YW等[54]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過抑制p38α/β信號通路，抑制巨噬細胞向M1型極化，促進其向M2型極化，進而改善鈦顆粒引起的骨溶解。Lu H等[55]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過抑制TLR4/MyD88信號通路，下調(diào)NF-κB、IRF5表達，從而抑制巨噬細胞向M1型極化，減少炎癥因子的合成與釋放，減輕腎炎性損傷。

Liu YZ等[56]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過抑制環(huán)氧合酶2（COX2）、5-脂氧合酶（5-LOX）和細胞色素P4504A（CYP4A）介導的花生四烯酸代謝，減少STAT1的磷酸化和p65核轉(zhuǎn)位，進而促進巨噬細胞向M2型極化，下調(diào)IL-1β、TNF-α水平，從而改善痛風性關(guān)節(jié)炎。另外，Li JS等[57]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可下調(diào)Notch1-Hes1信號通路，抑制NF-κB活性，下調(diào)Notch1依賴性的丙酮酸脫氫酶磷酸酶1（PDP1）介導的代謝重編碼，從而抑制巨噬細胞向M1型極化，發(fā)揮抗炎作用。

3 結(jié)語

本文綜述了中藥單體化合物誘導巨噬細胞極化的最新研究，發(fā)現(xiàn)百里醌、黃芩甲苷、大黃素和6-姜辣素可通過促進巨噬細胞向M1型極化，抑制其向M2型極化，發(fā)揮抗腫瘤作用;丹皮酚、人參皂苷Rb1和樺木酸等可通過促進巨噬細胞向M2型極化，抑制其向M1型極化，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。中藥單體化合物誘導巨噬細胞極化的作用機制較為復雜，涉及多種信號通路和作用靶點，具有多途徑、多靶點特點，例如通過調(diào)節(jié)STAT、AMPK-PPARγ、MAPK、Nrf2/HO-1等信號通路或作用于MAPK、IRF、NF-κB、Sirt1等靶點可誘導巨噬細胞表型極化。

目前還有一些中藥單體化合物，如川楝素[58]、桂皮醛[59]、龍膽苦苷[60]、香葉木素[61]、苦參堿[62]、薯蕷皂苷[63]等也被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)巨噬細胞極化的作用，但其機制尚不清楚。因此，有關(guān)中藥單體化合物誘導巨噬細胞極化的機制還需進一步深入探討，以期為治療腫瘤及炎癥相關(guān)疾病提供參考。

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（收稿日期：2020-04-24 修回日期：2020-06-04）

（編輯：唐曉蓮）