桃紅四物湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療缺血性腦卒中臨床療效Meta分析

李相國 雷明豪 黃德斌 甘文平 胡澤華

湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 恩施 445000

缺血性腦卒中(Cerebral Ischemic Stroke)是指因動脈粥樣硬化、心源性栓子等原因引起的腦部血管急、慢性狹窄或閉塞所致的腦細胞壞死，而出現(xiàn)以昏仆、偏癱、口眼歪斜等為主要癥狀的疾病。在腦血管疾病中，缺血性腦卒中為臨床多見的一類疾病，占全部腦卒中的70%～80%[1]，以高患病、高復(fù)發(fā)、高致死和高致殘率為特征，對患者的身心健康造成嚴重影響。缺血性腦卒中可歸于中醫(yī)“中風(fēng)病”，中醫(yī)學(xué)認為本病以臟腑氣血陰陽化生不足，產(chǎn)生痰、瘀等病理因素，兩者互為因果，當遇機體氣機失調(diào)超過人體正常調(diào)節(jié)能力而發(fā)病[2]。在缺血性腦卒中的中醫(yī)學(xué)病機中，以氣血陰陽不足、瘀阻腦絡(luò)較為常見[3]。桃紅四物湯在臨床上對中醫(yī)辨證為血虛血瘀癥應(yīng)用較多，具有活血補血、祛瘀行氣的功效。近年來桃紅四物湯聯(lián)合西藥治療缺血性卒中的臨床研究越來越多，尚無此方面研究的系統(tǒng)評價。本研究通過檢索中外數(shù)據(jù)庫，收集桃紅四物湯對缺血性腦卒中的RTC，定量合成各個結(jié)果予以系統(tǒng)評價，為臨床科學(xué)運用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗。文種不限。②研究對象：符合疾病相關(guān)診斷標準[4-5]，經(jīng)MRI/CT確認的病例。③干預(yù)措施：西醫(yī)常規(guī)組采用抗血小板聚集、降纖、腦保護劑、降顱壓等。聯(lián)合組在西醫(yī)常規(guī)組的治療方案上加用桃紅四物湯加減治療，但藥物的增減不可改變原方主治功效。④結(jié)局指標：包括臨床總有效率：(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%、神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS評分[6]包括意識情況、上、下肢體運動功能、肢體協(xié)調(diào)等11個評定項目，評分越高表示神經(jīng)缺損越嚴重；CSS評分[7]包括意識、水平凝視、上下肢肌力等8項進行評分，評分越低，表明神經(jīng)功能缺損越輕)、血清指標(TNF-α和CRP表達水平)和不良反應(yīng)等。

1.2 排除標準 ①綜述或動物實驗文獻；②合并有重要臟器疾病對實驗干擾較大的研究；③重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)明顯錯誤的研究。

1.3 檢索策略 通過搜索CNKI、VIP、Wan Fang、CBM、PubMed、EMBase和The Cochrane Library文獻資料庫，搜集桃紅四物湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療缺血性腦卒中的RCT。檢索時間為從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年1月。中文關(guān)鍵詞使用“桃紅四物湯”、“缺血性腦卒中”、“腦梗死”等；英文檢索詞采用“stroke” “Infarction” “ischemic stroke” “Brain Infarction”“Taohong Siwu Decoction”等。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫進行主題詞聯(lián)合自由詞綜合檢索，保證檢索數(shù)據(jù)的全面性和完整性。

1.4 文獻的篩選及資料的提取 檢索匯總完成后，由2位經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)的評判員按照預(yù)先設(shè)定的納入與排除標準，單獨從文獻中篩選和提取數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括：作者姓名、診斷標準、干涉措施、結(jié)果指標等。篩選和提取完成后，校對結(jié)果是否一致，如有差異，則由第三方討論后裁決。

1.5 偏倚風(fēng)險的評價 由2位評判員單獨運用RevMan 5.3系統(tǒng)對入選研究進行偏倚評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用相對危險度(Relative Risk，RR)，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)，兩者均予效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)表示。采用χ2檢測的方法驗證組間異質(zhì)性，當有同質(zhì)性時(P≥0.10，I2≤50)，則采用固定效應(yīng)模型(Fixed-Model)進行分析。當有異質(zhì)性時(P≤0.10，I2≥50)，應(yīng)去除異質(zhì)性的來源后使用固定效應(yīng)模型(Fixed-Model)。如組間異質(zhì)性仍較大(P≥0.10，I2≤50)，可描述性分析。最后通過繪制漏斗圖，觀察文獻有無發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻210篇，經(jīng)過排除重復(fù)、基礎(chǔ)研究等，最終納入13個RCT[8-20]，均為中文文獻，共計1274例患者。文獻篩選流程及結(jié)果如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的文獻基本特征 納入研究的文獻基本特征，見表1。

表1 納入研究的文獻基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險評價 13篇文獻中，有6篇[8，9，11，14，15，19]表明使用了隨機數(shù)表方法，其余的均未說明特定的隨機方法。所納入研究均無提及隱藏、盲法的應(yīng)用。僅1篇[15]報告脫落情況。13篇均無明顯基線不平衡和提前停止的研究。納入的13篇研究多數(shù)評價項目指標為不確定風(fēng)險。如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風(fēng)險評估圖

圖3 偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 所納入的13項研究中，有10項[8-14，16-18，20]報告了臨床有效率，評定均按照全國腦血管病會議(1995年)制訂[21]進行，共1004例患者。具有同質(zhì)性(χ2=12.51，P=0.19，I2=28%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，[RR=1.21，95%CI(1.15，1.28)，Z=7.00，P<0.00001]。如圖4所示。

圖4 臨床有效率Meta分析森林圖

2.4.2 神經(jīng)功能缺損評分 11篇[9-16,18-20]文獻報道了神經(jīng)缺損評分，有6篇[9，11，15，16，19，20]文獻使用NIHSS評分，另外5篇[10,12-16,18]研究采用CSS評分。結(jié)果顯示，文獻中6篇研究的NIHSS評分與5篇研究的CSS評分有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(NIHSS：χ2=16.67，P=0.002，I2=76%；CSS：χ2=7.22，P=0.12，I2=45%)，故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的神經(jīng)功能缺損評分均顯著低于西醫(yī)常規(guī)組 [NIHSS：MD=-3.37，95%CI(-4.19，-2.55)，Z=8.08，P<0.00001；CSS：MD=-4.10，95%CI(-4.73，-3.48)，Z=12.85，P<0.00001]。如圖5、圖6所示。

圖5 NIHSS評分Meta分析森林圖

圖6 CSS評分Meta分析森林圖

2.4.3 血清指標分析 對5篇[8，11，12，14，19]研究涉及血清指標的TNF-α和CRP進行了分析，余指標不一致，樣本量較小，故不做分析。結(jié)果表明，兩種指標均具有高度統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(TNF-α：χ2=161.55，P<0.00001,I2=98%；CRP：χ2=138.37，P<0.00001,I2=97%)，故運用隨機效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組血清中兩種指標均顯著低于西醫(yī)常規(guī)組[TNF-α：MD=-3.08，95%CI(-5.01，-1.14)，Z=3.12，P=0.002；CRP：MD=-3.96，95%CI(-5.75,-2.17)，Z=4.34，P=0.0001]。如圖7所示。

圖7 炎性指標比較Meta分析森林圖

2.4.4 發(fā)表偏倚 通過繪制漏斗圖對納入的13篇文獻的總有效率進行發(fā)表偏倚評估，圖中可見，散點分布基本相對稱，提示所入選的文獻存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果基本穩(wěn)定可靠，如圖8所示。

圖8 臨床有效率漏斗圖

2.4.5 敏感性分析 采用逐一去除每項數(shù)據(jù)的方法進行分析，發(fā)現(xiàn)在CSS評分中去除黃婷[18]時，結(jié)果為同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-3.82，95%CI[-4.34，-3.30])，Z=14.37，P<0.0001)。在炎性指標中去除時文遠[19]文獻數(shù)據(jù)，TNF-α、CRP指標均顯示有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，前者為(MD=-3.68，95%CI[-4.13，-3.23]，P<0.00001)，后者為(MD=-4.60，95%CI[-5.10，-4.09]，P<0.00001)。其余經(jīng)逐一排除與轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型結(jié)果變化均不明顯。

2.4.6 不良反應(yīng) 5項[8,9，15,16,18]研究報告了不良反應(yīng)，其中3項[8，9，16]研究治療組有12例和對照組有10例出現(xiàn)有輕微惡心、腹瀉等癥狀。其余2篇[15,18]文獻未有不良情況發(fā)生。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認為，缺血性腦卒中常因年邁體虛、勞倦久病等因素以致臟器氣血陰陽化生不足，產(chǎn)生瘀、痰等內(nèi)生之邪，從而造成人體氣機運行升降失調(diào)，超出正常調(diào)節(jié)限度，造成經(jīng)絡(luò)不通，壅塞腦脈，造成本病發(fā)生[2]。在缺血性腦卒中的中醫(yī)病機中，氣血虧虛，瘀阻腦絡(luò)為常見病機，多采用活血化瘀，補益氣血為治療原則。桃紅四物湯為治療缺血性腦卒中常用經(jīng)典的方藥之一，由補血的四物湯添加桃仁、紅花，使之成為更優(yōu)化的活血化瘀方劑。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實桃紅四物湯具有擴張血管、減輕炎性反應(yīng)、改善微循環(huán)等作用[22-23]。現(xiàn)代研究表明，缺血性腦卒中發(fā)生后炎癥損傷是導(dǎo)致腦組織損害的主要病理生理過程，其中炎性介質(zhì)IL-6、TNF-α等是參與腦組織炎癥反應(yīng)的重要因子[24-25]。

大量的基礎(chǔ)實驗及臨床研究表明，桃紅四物湯可通過多途徑調(diào)控缺血性腦卒中的病理過程。但未見有關(guān)桃紅四物湯治療缺血性腦卒中的系統(tǒng)研究報告。為此，本研究通過檢索中外數(shù)據(jù)庫，收集桃紅四物湯治療缺血性腦卒中的RTC數(shù)據(jù)進行meta分析，為臨床科學(xué)應(yīng)用提供循證依據(jù)。

本次研究結(jié)果表明，桃紅四物湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療缺血性腦卒中在提高臨床有效率、減輕神經(jīng)功能缺損、降低血清炎性指標(TNF-α、CRP)方面均明顯優(yōu)于單純的西醫(yī)常規(guī)治療。這與桃紅四物湯的現(xiàn)代藥理學(xué)的研究結(jié)果較為吻合，吳歡茹等[26]研究證實，桃紅四物湯可減少腦缺血再灌注模型大鼠的腦梗死體積，并能促進神經(jīng)功能恢復(fù)。張遠海發(fā)現(xiàn)[27]，桃紅四物湯可促進腦部缺血部位的血管再生，減輕神經(jīng)功能缺損。

本次研究的局限性：①所納入研究總體質(zhì)量欠佳。13項研究中，僅6項表明使用了隨機數(shù)表方法，其余的沒有說明特定的隨機方法。13項研究均未提及隱藏、盲法的應(yīng)用，其結(jié)果可能導(dǎo)致偏倚的發(fā)生;②納入的13個研究缺乏長期隨訪資料，無法了解時間-效應(yīng)關(guān)系可能對療效的影響;③僅5項研究報告了不良反應(yīng)，導(dǎo)致安全性評估研究結(jié)果的不確定。

綜上所述，桃紅四物湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療缺血性腦卒中要比單純應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)具有更好的治療效果。但由于納入研究文獻質(zhì)量的限制，在未來需開展更多高質(zhì)量的RCT予以驗證，并應(yīng)充分重視藥物安全性及長期隨訪的研究，為臨床用藥提供更為充分的科學(xué)依據(jù)。