基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的畬藥“十二時(shí)辰”治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究

曾熙穎 張 云 左春蘭 林 凡*

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福建 福州 350122；2.福建教育學(xué)院理科研修部，福建 福州 350001；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350122

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種常見慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病，可引起骨損傷以及殘疾。該疾病的發(fā)病率為0.03%，高發(fā)年齡段為35歲至50歲之間[1]。目前，RA的病因尚未完全清楚[2]，其病程遷延，呈慢性、侵襲性發(fā)展，復(fù)發(fā)率與致殘率高，易引發(fā)心血管疾病和其它并發(fā)癥，從而損害患者的生活質(zhì)量[3]。RA的主要治療藥物為以甲氨蝶呤為代表的抗風(fēng)濕藥物和腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑為代表的生物制劑，單獨(dú)或聯(lián)合用藥可減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛、改善多種臨床癥狀，但目前尚無治愈性治療方案[4]。另一方面，胃腸和心臟毒性、注射部位感染、結(jié)核病和淋巴瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的增加等毒副作用限制了抗RA藥物的使用[5]。同時(shí)，有許多患者對(duì)現(xiàn)有治療方法沒有反應(yīng)[6]。因此，迫切需要開發(fā)新的有效療法。

畬藥“十二時(shí)辰”是毛茛科鐵線蓮屬重瓣鐵線蓮(ClematisfloridaThunb.var. plena D. Don)的干燥根[7]，其味辛，性溫，具有通關(guān)竅、通經(jīng)活絡(luò)、活血止痛、祛風(fēng)除濕等功效[8]，是一味頗具地方特色的閩東畬藥。RA在中醫(yī)屬“痹癥”范疇，《素問·痹論》中提及“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹”，治療的基本原則為“風(fēng)者疏之，寒者溫之，濕者驅(qū)之”，常用散風(fēng)、驅(qū)寒、祛濕等性質(zhì)的中藥治療[9]，而祛風(fēng)除濕正是“十二時(shí)辰”的常用功效之一。另外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性期常呈現(xiàn)滑膜血管水腫、滲出性和細(xì)胞浸潤(rùn)性病變，繼而導(dǎo)致腫脹疼痛，這些癥狀與“十二時(shí)辰”的主治相符。因此“十二時(shí)辰”對(duì)于RA可能具有療效。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)“十二時(shí)辰”抗RA的有效成分及作用機(jī)制進(jìn)行全面探討，闡釋其治療RA的可能機(jī)制，為后續(xù)研究提供理論支撐，拓展該藥的應(yīng)用范圍。另一方面，該研究成果將有利于弘揚(yáng)和繼承畬醫(yī)藥文化，推動(dòng)畬醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

1 材料與方法

1.1 獲取“十二時(shí)辰”化學(xué)成分 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)(TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù))(http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)以及中藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)(TCMID數(shù)據(jù)庫(kù))[10](http://www.megabionet.org/tcmid/search/)收集“十二時(shí)辰”的主要化學(xué)成分，結(jié)合文獻(xiàn)挖掘[11-13]并利用Pub Chem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)和TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)每個(gè)化學(xué)成分的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行驗(yàn)證，確定“十二時(shí)辰”的已知化學(xué)成分。

1.2“十二時(shí)辰”靶點(diǎn)預(yù)測(cè)與RA疾病靶點(diǎn)查詢 利用TCMSP和TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)獲取上述化學(xué)成分的靶點(diǎn)。將篩選得到的靶點(diǎn)導(dǎo)入U(xiǎn)niProt數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.uniprot.org/)中進(jìn)行檢索和轉(zhuǎn)換操作，得到與相關(guān)的靶蛋白或靶基因信息。

1.3“十二時(shí)辰”靶點(diǎn)與抗RA作用的相關(guān)性分析 將查詢得到的“十二時(shí)辰”預(yù)測(cè)靶點(diǎn)信息與DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)中美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的抗RA藥物靶點(diǎn)進(jìn)行映射分析，分析“十二時(shí)辰”預(yù)測(cè)靶點(diǎn)與抗RA作用相關(guān)性。

1.4“十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析 利用Cytoscape 3.7.1軟件，將檢索到的“十二時(shí)辰”化學(xué)成分與其在數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的潛在靶點(diǎn)生成“十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析。

1.5 蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)互作(protein-protein interaction, PPI)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析 從HPRD數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.hprd.org/)中獲取人體蛋白互作數(shù)據(jù)作為背景網(wǎng)絡(luò)[14]。利用1.3分析得到的“十二時(shí)辰”抗RA相關(guān)靶點(diǎn)與人體蛋白互作數(shù)據(jù)生成“十二時(shí)辰抗RA靶點(diǎn)-人體蛋白”PPI網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析。

1.6“十二時(shí)辰”抗RA靶點(diǎn)的GO功能富集和KEGG通路注釋分析 采用David 6.8數(shù)據(jù)庫(kù)(https://david.ncifcrf.gov/)對(duì)所預(yù)測(cè)的“十二時(shí)辰”抗RA靶點(diǎn)進(jìn)行GO(Gene Ontology)功能富集和KEGG(kyoto encyclopedia of genes and genomes)通路注釋分析。

2 結(jié)果

2.1“十二時(shí)辰”化學(xué)成分的獲取 通過文獻(xiàn)檢索、TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)和TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)共收集到“十二時(shí)辰”的化學(xué)成分共9種，各化學(xué)成分的基本信息見表1。從表中可見，在9種化學(xué)成分中，除齊墩果酸為皂苷類化合物外，其余8種均為揮發(fā)油成分。

表1 “十二時(shí)辰”化學(xué)成分的基本信息

2.2 “十二時(shí)辰”化學(xué)成分的潛在靶點(diǎn)信息及其治療RA的可行性分析 “十二時(shí)辰”的9種化合物共檢索到60個(gè)潛在作用靶點(diǎn)。將“十二時(shí)辰”的潛在作用靶點(diǎn)與DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到的1848個(gè)抗RA藥物靶點(diǎn)進(jìn)行映射，結(jié)果得到21個(gè)重復(fù)靶點(diǎn)。這21個(gè)靶點(diǎn)占“十二時(shí)辰”總靶點(diǎn)數(shù)目的35%，提示“十二時(shí)辰”可能具有治療RA的功效，其基本信息(包括靶蛋白、靶基因、Uniprot號(hào)和頻次)見表2。其中凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2(Apoptosis regulator Bcl-2)和前列腺素G/H合成酶1(Prostaglandin G/H synthase 1)在9個(gè)化合物中出現(xiàn)頻次均為5，前列腺素G/H合成酶2(Prostaglandin G/H synthase 2)的頻次為4，提示它們可能具有重要作用。

表2 “十二時(shí)辰”抗RA靶點(diǎn)信息表

2.3“十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò) 將9個(gè)化合物及其潛在的靶點(diǎn)相連以構(gòu)建“十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)，如圖1所示。該網(wǎng)絡(luò)包括68個(gè)節(jié)點(diǎn)(8個(gè)化合物和60個(gè)潛在靶點(diǎn))和83條邊，而正二十一烷在數(shù)據(jù)處理過程中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)靶點(diǎn)，故在構(gòu)建的分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中沒有顯示。在網(wǎng)絡(luò)中，連接化合物和靶點(diǎn)較多的節(jié)點(diǎn)可能起到重要的作用，是潛在的關(guān)鍵化合物和靶點(diǎn)。表3列舉了“藥物分子-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)及其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息，即分子1308(油酸)有最多的潛在靶點(diǎn)(21個(gè))，其次是分子0069(棕櫚酸)、分子1396(十五烷酸)、分子0263(齊墩果酸)分別有17、16、12個(gè)潛在靶點(diǎn)，提示它們可能是起關(guān)鍵作用的藥物分子。另外，度值(網(wǎng)絡(luò)中和節(jié)點(diǎn)相連的路線條數(shù))較高的靶點(diǎn)為凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2(P10415)、前列腺素 G/H合成酶1(P23219)、前列腺素G/H合成酶2(P35354)，分別有5、5、4個(gè)相互作用配體，并且通過與表1比對(duì)可發(fā)現(xiàn)這三個(gè)靶點(diǎn)均存在于映射得到的21個(gè)“十二時(shí)辰”與RA共同靶點(diǎn)中，提示Bcl-2、PTGS1、PTGS2等是“十二時(shí)辰”活性成分治療RA的主要靶點(diǎn)群。此外，在分子1308(油酸)作用靶點(diǎn)中包含關(guān)鍵靶點(diǎn)前列腺素 G/H合成酶1(P23219)和前列腺素G/H合成酶2(P35354)；在分子0069(棕櫚酸)和分子1396(十五烷酸)作用靶點(diǎn)中則均包含以上3個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

表3 “十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)信息表

表3 “十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)信息表

另外，網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明：網(wǎng)絡(luò)集中度為0.299，網(wǎng)絡(luò)密度為0.038，網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性為1.594，最短路徑為2808(67%)，節(jié)點(diǎn)平均中介中心度為0.044，大于平均中介中心度的節(jié)點(diǎn)有10個(gè)。這說明“十二時(shí)辰”中含有的化合物可能作用于整個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，而非單一作用于某一個(gè)蛋白靶點(diǎn)，從而提示了“十二時(shí)辰”作用的整體性和復(fù)雜性。

注：淺色節(jié)點(diǎn)代表化學(xué)成分，深色節(jié)點(diǎn)代表靶點(diǎn)圖1 “十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)圖

2.4“十二時(shí)辰抗RA靶點(diǎn)-人體蛋白”PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 以HPRD數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的人體蛋白互作數(shù)據(jù)作為背景網(wǎng)絡(luò)，與21個(gè)“十二時(shí)辰”抗RA靶點(diǎn)，構(gòu)建“十二時(shí)辰抗RA靶點(diǎn)-人體蛋白”PPI網(wǎng)絡(luò)，如圖2所示。各靶點(diǎn)相應(yīng)的度值見表4，根據(jù)表格可發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)Bcl-2、前列腺素 G/H合成酶1和前列腺素G/H合成酶2的度值排名均較靠前，結(jié)合2.3進(jìn)一步證實(shí)了這3個(gè)靶點(diǎn)在“十二時(shí)辰”治療RA中具有重要作用。

注：深色節(jié)點(diǎn)代表“十二時(shí)辰”抗RA靶點(diǎn)，淺色節(jié)點(diǎn)代表人體蛋白圖2 “十二時(shí)辰抗RA靶點(diǎn)-人體蛋白”PPI網(wǎng)絡(luò)

表4 “十二時(shí)辰”抗RA靶點(diǎn)在“十二時(shí)辰抗RA靶點(diǎn)-人體蛋白”PPI網(wǎng)絡(luò)中的度值

2.5 “十二時(shí)辰”抗RA靶點(diǎn)的GO功能富集和KEGG通路注釋分析 利用DAVID平臺(tái)的GO和PATHWAY模塊對(duì)所預(yù)測(cè)的“十二時(shí)辰”抗RA靶點(diǎn)進(jìn)行研究。在GO富集分析中，確定了38個(gè)GO條目(錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率，F(xiàn)DR<0.05)，如圖3所示。其中生物過程相關(guān)條目有22個(gè)，涉及炎癥反應(yīng)、凋亡過程負(fù)調(diào)節(jié)、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子活性正調(diào)節(jié)、一氧化氮生物合成正調(diào)節(jié)、細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子的反應(yīng)等方面；分子功能相關(guān)條目9個(gè)，涉及蛋白質(zhì)同源二聚化活性、細(xì)胞因子活性、轉(zhuǎn)錄因子活性、序列特異性DNA結(jié)合等方面；細(xì)胞組成相關(guān)條目7個(gè)，涉及細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等方面。

圖3 “十二時(shí)辰”化學(xué)成分抗RA相關(guān)靶點(diǎn)GO富集分析

在KEGG通路注釋分析中，篩選出顯著的前20條通路(P<0.05)，其中與RA關(guān)系密切的通路有5條(見表5)。在PI3K-Akt、Rheumatoid arthritis和Toll-like receptor這三條信號(hào)途徑的作用位點(diǎn)中均包含凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2(P10415)；TNF 信號(hào)途徑的作用位點(diǎn)包含前列腺素G/H合成酶2(P35354)；MAPK信號(hào)途徑的作用位點(diǎn)包含前列腺素 G/H合成酶1(P23219)。提示“十二時(shí)辰”可能通過作用于這5條通路中的關(guān)鍵靶點(diǎn)而發(fā)揮抗RA的作用。

表5 “十二時(shí)辰”化學(xué)成分抗RA相關(guān)靶點(diǎn)的KEGG基因富集條目(Top 20)

表5 “十二時(shí)辰”化學(xué)成分抗RA相關(guān)靶點(diǎn)的KEGG基因富集條目(Top 20)

3 討論

RA是一種以關(guān)節(jié)中炎性細(xì)胞的積累導(dǎo)致持續(xù)性滑膜炎及骨質(zhì)破壞為特征的自身免疫性疾病[2]，這與畬藥“十二時(shí)辰”在治療關(guān)節(jié)腫痛中所表現(xiàn)的炎癥充血和滲出反應(yīng)有相似之處。中醫(yī)治療RA時(shí)常用具有驅(qū)寒、散風(fēng)、祛濕等性質(zhì)的中藥[9]，而祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛恰是“十二時(shí)辰”及其同屬植物的常用功效之一，如：黃花鐵線蓮(ClematisintricataBunge)可被用于治療RA[14]，威靈仙(ClematischinensisOsbeck.)總皂苷對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有較好療效[15]，單葉鐵線蓮(ClematishenryiOliv.)對(duì)II型膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠能緩解癥狀和改善病變，對(duì)RA有防治作用等[16]。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析得出“十二時(shí)辰”的9種化學(xué)成分和60個(gè)潛在作用靶點(diǎn)，其中35%潛在靶點(diǎn)與現(xiàn)有抗RA藥物靶點(diǎn)重合，提示“十二時(shí)辰”可能具有治療RA的功效。

對(duì)“十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵W(xué)分析表明，“十二時(shí)辰”的關(guān)鍵化合物有油酸、棕櫚酸、齊墩果酸和十五烷酸。不飽和脂肪酸具有降低血栓形成、降低血小板黏附及抗脂質(zhì)過氧化等作用[17]。油酸和棕櫚酸作為不飽和脂肪酸，可能在抗炎過程中起到減少血栓形成和抗氧化的作用。裴克等利用小鼠實(shí)驗(yàn)證明油酸和棕櫚酸具有一定的抗炎、鎮(zhèn)痛作用[17]；其中棕櫚酸可能通過降低Bcl-2表達(dá)水平[18-20]，激活MAPK信號(hào)通路，活化p38、JNK、ERK，引起前列腺素G/H合成酶的表達(dá)升高[21]來發(fā)揮作用。齊墩果酸為五環(huán)三萜類化合物，具有多種藥理活性，體內(nèi)外研究表明齊墩果酸具有顯著的抗炎活性[22-24]，它對(duì)IL-6、IL-8和MMP1等炎癥因子的表達(dá)有明顯的抑制作用，能明顯地抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、p38、c-jun N末端激酶和Akt蛋白的磷酸化，抑制IκB-α蛋白的降解[25]。

對(duì)“十二時(shí)辰化學(xué)成分-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵W(xué)分析還表明，“十二時(shí)辰”潛在抗RA關(guān)鍵性靶點(diǎn)為前列腺素G/H合成酶1、前列腺素G/H合成酶2和凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2等。炎癥反應(yīng)和成纖維樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS)的異?；罨鲋呈荝A發(fā)病的關(guān)鍵因素[26]。前列腺素G/H合成酶1、2又分別稱為COX-1和COX-2，其中COX-1與炎癥的發(fā)生有密切的關(guān)系，COX-2參與加劇炎癥進(jìn)程[27]。有研究表明，通過抑制COX-2 表達(dá)和PGE2的合成，可減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制FLS細(xì)胞增殖，從而治療RA[28-29]。另外，凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2的異常表達(dá)也可影響FLS的增殖/凋亡進(jìn)而影響RA的病理過程。如體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA模型細(xì)胞中Bcl-2水平明顯升高[30]。甲氨蝶呤等抗RA藥物的作用機(jī)制亦與降低Bcl-2表達(dá)水平相關(guān)[31-32]。這些報(bào)道的結(jié)果均與本研究結(jié)果相符。

進(jìn)一步利用David數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)21個(gè)“十二時(shí)辰”潛在抗RA靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集和KEGG通路注釋分析。GO結(jié)果提示“十二時(shí)辰”治療RA相關(guān)基因功能主要體現(xiàn)在炎癥反應(yīng)、凋亡過程負(fù)調(diào)節(jié)、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子活性正調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)同源二聚化活性等方面；KEGG結(jié)果表明“十二時(shí)辰”可能通過TNF信號(hào)、PI3K-Akt信號(hào)、Toll樣受體信號(hào)和MAPK信號(hào)等通路發(fā)揮治療RA的作用。其中，TNF信號(hào)通路(hsa04668)的TNF-α通過結(jié)合受體TNFR1和TNFR2而激活，激活的TNF信號(hào)通路可導(dǎo)致NF-κB核異位和JNK、p38、AP-1活化，活化白細(xì)胞、破骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞等，誘導(dǎo)多種炎必性因子和基質(zhì)酶的生成，導(dǎo)致滑膜炎癥反應(yīng)，引起關(guān)節(jié)破壞[33]；PI3K-Akt信號(hào)通路(hsa04151)參與滑膜細(xì)胞的增殖與凋亡調(diào)節(jié)，在RA滑膜細(xì)胞中處于異常激活狀態(tài)[34]；Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRS)信號(hào)通路(hsa04620)通過介導(dǎo)細(xì)胞因子的合成與釋放，促進(jìn)相關(guān)免疫分子的表達(dá)，活化免疫細(xì)胞，參與自身免疫性疾病過程[35]，其中TLR2和TLR4與RA的發(fā)病密切相關(guān)[36]；絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路(hsa04010)亦屬于典型RA相關(guān)信號(hào)通路，其中的ERK1/2、JNK和p38 MAPK等信號(hào)分子的上調(diào)可促進(jìn)滑膜細(xì)胞增殖和分化，導(dǎo)致RA慢性滑膜炎[37]。此外，在直接相關(guān)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthrit)信號(hào)通路(hsa05323)上，“十二時(shí)辰”的作用靶點(diǎn)有Bcl-2(P10415)、IL-6(P05231)、ICAM-1(P05362)等RA相關(guān)因子，這再次提示Bcl-2在“十二時(shí)辰”潛在治療RA機(jī)制中的重要作用。

中醫(yī)藥抗RA的實(shí)驗(yàn)研究亦證實(shí)了上述信號(hào)通路在抗RA中的重要性。如桂枝芍藥知母湯可下調(diào)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis，CIA)大鼠外周血TNF-α水平，誘導(dǎo)RA滑膜細(xì)胞凋亡[38]；青藤堿可抑制RA患者外周血樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)中TLR4和TLR2表達(dá)，抑制DC成熟和細(xì)胞因子分泌，阻斷T細(xì)胞異?；罨?，從而發(fā)揮治療RA的作用[39]。這些結(jié)果與本次研究的結(jié)果相一致，提示“十二時(shí)辰”可能通過上述信號(hào)通路發(fā)揮治療RA的作用。

由此可見，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析得知“十二時(shí)辰”的化學(xué)成分油酸、棕櫚酸、齊墩果酸、十五烷酸可能通過Bcl-2、COX-1、COX-2等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)TNF、PI3K-Akt、Rheumatoid arthritis、Toll-like receptor和MAPK 等多條信號(hào)通路，抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞的異常增殖，減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療RA的作用。