新型冠狀病毒肺炎患者肝功能損傷的危險因素分析

唐裕福,姜 鵬,張怡冰,王新偉,王淵博,張權宇,滕 玥,于 浩,孟 浩,張 巍,馬 壯

唐裕福,姜鵬,張怡冰,王新偉,王淵博,張權,滕玥,于浩,孟浩,張巍,馬壯,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 遼寧省沈陽市 110016

唐裕福,王新偉,張權宇,滕玥,于浩,孟浩,馬壯,火神山醫(yī)院 湖北省武漢市 430113

0 引言

2019-12,新型冠狀病毒感染導致的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease-2019,COVID-19)在我國湖北省武漢市爆發(fā),而后迅速蔓延至我國其他地區(qū)及境外[1,2].隨著COVID-19確診病例的劇增,COVID-19疫情被世界衛(wèi)生組織列為“國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”.部分COVID-19患者除表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、胸悶等呼吸道癥狀,還伴隨有不同程度的肝功能損傷,且肝功能損傷情況在重癥患者中更為常見[3-7].因而,探索COVID-19患者肝功能損傷的危險因素具有十分重要的現(xiàn)實意義,一方面可以加深對該疾病的了解,另一方面為肝功能損傷的防治提供理論依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 收集2020-02-04/2020-02-29日于武漢火神山醫(yī)院診治的115例實驗室診斷明確的COVID-19(普通型)患者的臨床病歷資料.COVID-19診斷標準參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[8].入組標準:(1)RT-PCR結果提示新型冠狀病毒核酸陽性及相應胸部計算機斷層掃描影像學改變; (2)無乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎等肝病; (3)臨床資料完整.按照入組標準,最終入組病例為100例.整理COVID-19患者的臨床參數(shù),包括性別、年齡、既往基礎疾病病史、飲食情況、入院前服藥情況、入院后第一天的肝功能化驗結果.

1.2 方法 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》,明確診斷COVID-19的患者均收入負壓隔離病房進行管理和治療,普通型患者常規(guī)予以抗病毒、中藥湯劑等對癥治療.肝功能損傷患者予以口服甘草酸二銨腸溶膠囊.

統(tǒng)計學處理應用Excel 2016整理相關臨床資料并建立數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析.通過χ2檢驗分析臨床特征相關指標與各肝功能指標的關系;P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 臨床病歷資料特征 100例COVID-19患者入院前后至少有一次病毒核酸檢測均為陽性,均無乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等肝病基礎病史,否認入院前接受保肝藥物治療.在100例患者中,男性54例,平均年齡為59.89歲±13.07歲.37例患者既往高血壓病史,8例患者既往冠心病病史,3例合并糖尿病病史,2例合并惡性腫瘤.63例患者入院前曾接受抗病毒藥物治療,50例患者入院前口服中成藥治療.COVID-19最常見的臨床癥狀為發(fā)熱(81%),咳嗽(64%)和乏力(52%).38例患者觀察到肝功能異常,包括28例患者的丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高,10例患者觀察到天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)的異常升高,20患者有谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transferase,γ-GGT)的異常升高,7例的患者有堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)升高,6例患者有總膽紅素(total bilirubin,TBIL)升高,15例患者有乳酸脫氫酶升高,詳見表1.

2.2 COVID-19患者肝功能損傷的危險因素 應用χ2檢驗分別分析性別、年齡、既往基礎疾病病史和入院前服藥情況等參數(shù)與各項肝功能指標的關系; 分析結果顯示,在COVID-19患者中,男性ALT升高的比例明顯高于女性患者(46.30%vs6.52%,P＜0.001).男性患者更易出現(xiàn)AST升高(18.52%vs0%,P=0.006).男性(33.33%vs4.35%,P＜0.001)患者出現(xiàn)GGT升高的比例更高.既往疾病史、臨床癥狀及入院前抗病毒藥物應用等與患者各項肝功能指標之間無統(tǒng)計學意義,詳見表2-4.

3 討論

肝功能損傷在COVID-19患者中較為常見,亦獲得越來越多的關注.例如,Chen等[3]報道了來自武漢金銀潭醫(yī)院99例患者的臨床病例特征.該研究發(fā)現(xiàn),有28例(28%)患者出現(xiàn)ALT的異常升高,有35例(35%)患者出現(xiàn)AST的異常升高,其中1例患者表現(xiàn)為嚴重的肝功能損害(ALT:7590 U/L,AST:1445 U/L).Guan等[4]報道了全國41省市醫(yī)院的1099例COVID-19患者的臨床數(shù)據(jù),結果顯示ALT、AST異常升高(＞40 IU/L)的比例分別為22.2%和21.3%,TBIL異常升高的比例為10.5%.在本次研究中,我們發(fā)現(xiàn)ALT、AST異常升高的比例分別為28%和10%,γ-GGT、ALP異常升高的比分別例為20%和7%,TBIL升高的比例為6%.然而,COVID-19相關肝功能損傷的原因仍不甚清楚.探索COVID-19相關肝功能損傷的原因對其防治策略的制定具有十分重要的現(xiàn)實臨床意義.

新型冠狀病毒主要通過與人血管緊張素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)結合進入細胞[9].肺泡2型細胞高表達ACE2,因此肺臟成為新型冠狀病毒的主要靶器官[10].Chai等[11]發(fā)現(xiàn),ACE2在少量的肝組織細胞中表達,且主要在膽管細胞上表達,提示新型冠狀病毒可能通過感染膽管上皮細胞導致肝功能異常.然而,有學者提出[12],毛細膽管、膽小管等是膽汁的分泌運輸通道,而新型冠狀病毒屬于包膜病毒,對膽汁極為敏感,難以通過“腔緣表達”的ACE2感染膽管細胞.此外,從目前報道的COVID-19患者的臨床資料數(shù)據(jù)來看,代表膽管損傷的指標γ-GGT、ALP并無顯著升高.因而,有專家學者認為,病毒本身引起肝功能損傷的可能性較小.需要特別說明的是,嚴重急性呼吸道綜合癥(severe acute respiratory syndrome,SARS)病毒感染時也常伴隨著肝功能損傷,而且有直接的病理證據(jù)支持SARS病毒可以感染肝組織[13].Xu等[14]完成的COVID-19患者針吸病理結果顯示,肝臟組織有中度的微血管脂肪變性以及輕度的肝小葉和門脈活性,提示肝損傷可能是有新冠病毒感染或藥物性肝損傷引起.《新型冠狀病毒肺炎診斷方案(試行第七版)》[15]公布了尸解和穿刺組織病理觀察結果,發(fā)現(xiàn)患者肝臟腫大,存在肝細胞變性、灶性壞死伴中性粒細胞浸潤; 肝血竇充血,匯管區(qū)見淋巴細胞和單核細胞浸潤,微血栓形成; 鏡下未能發(fā)現(xiàn)病毒包涵體和病毒顆粒等直接證據(jù),提示病毒可能并不會直接感染肝臟組織.然而,目前尸體解剖病理的例數(shù)有限,仍很難定斷新冠病毒是否可以直接感染肝臟組織,有待于進一步的證據(jù)支持.

目前有研究表明,男性更容易感染新型冠狀病毒,并且男性COVID-19患者的病情更為嚴重.例如,Hunag等[6]報道了來自北京中日友好醫(yī)院的41例COVID-19患者的臨床資料.結果顯示,男性患者疾病進展更為迅速,需要轉入ICU治療; 在重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)治療的COVID-19患者中,男性(85%)的占比極高.Yang等[7]報道了52例來自武漢金銀潭醫(yī)院的重癥COVID-19患者的臨床資料.該研究發(fā)現(xiàn),在所有重癥患者中,35例(67%)為男性,且男性患者的死亡率(66%)更高.在本次研究中,我們發(fā)現(xiàn)男性COVID-19患者的各項肝功能指標(ALT、AST、γ-GGT和白蛋白)異常情況更為常見,提示男性患者更易出現(xiàn)COVID-19相關肝功能損傷.我們的研究結果,進一步證實了在COVID-19病程中男性的病情可能要更為嚴重.有研究發(fā)現(xiàn)[6],在新型冠狀病毒感染者的血清中檢測到高濃度表達的炎癥因子IL1B,IFNγ,IP10和MCP1; 與未進入ICU的輕癥患者相比較,入ICU的重癥患者血清中炎癥因子GCSF,IP10,MCP1,MIP1A和TNFα的表達水平更高.提示COVID-19的病情嚴重程度可能與機體的炎癥風暴有關.因而,我們推測在新型冠狀病毒感染過程中,男性患者更易出現(xiàn)機體過強的免疫反應,引起持續(xù)的炎癥因子分泌,不僅導致肺臟的損傷,還可引起肝臟等其他臟器的損傷.

COVID-19目前沒有有效的抗病毒藥物,《新型冠狀病毒肺炎診斷方案(試行第七版)》建議可試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹和阿比多爾,并建議醫(yī)學觀察期可應用中成藥.在本次入組研究的100例患者中,66%的患者入院前曾口服阿比多爾或奧司他韋等抗病毒藥物,50%的患者入院前曾口服過蓮花清瘟膠囊/顆粒等中成藥.鑒于抗病毒藥物α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、中成藥等均有可能引起肝功能損傷[16-20],目前認為COVID-19相關肝功能損傷可能與藥物性不良反應有關.盡管我們的研究結果發(fā)現(xiàn),口服抗病毒藥物和中成藥與肝功能損傷之間并無統(tǒng)計學差異,但口服抗病毒藥物的患者出現(xiàn)ALT升高的比例更高(33.33%vs18.92%),口服中成藥患者出現(xiàn)ALT升高的比例也要高于未口服中成藥組(32%vs24%).基于本次研究樣本量限制,藥物性肝損傷是否為COVID-19相關肝功能損傷的主要原因之一,仍需要進一步的研究探索.

我們本次研究,在一定程度上闡釋了COVID-19相關肝功能損傷的風險因素,具有一定的參考意義.然而,研究選擇的病例數(shù)量有限,且為但中心數(shù)據(jù),不免存在研究結果偏倚.進一步的多中心大數(shù)據(jù)的臨床研究,可望詳細的闡釋COVID-19相關肝功能損傷的風險因素,為臨床制定COVID-19相關肝功能損傷的防治策略提供更為可靠的理論依據(jù).

綜上所述,我們研究發(fā)現(xiàn),男性患者更易出現(xiàn)COVID-19相關的肝功能損傷,藥物性肝損傷可能不是COVID-19相關肝功能損傷的主要原因.新型冠狀病毒是否直接感染肝組織導致肝損傷,仍需要進一步的研究探索.

文章亮點

實驗背景

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease-2019,COVID-19)是新型冠狀病毒感染引起的一種新型感染性疾病.COVID-19除表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳等癥狀外,還常伴隨著肝功能損傷.COVID-19患者中肝功能損傷的發(fā)生率約為14.8%-53%,主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)的輕度升高.然而,COVID-19相關的肝功能損傷的機制不甚清楚.

表2 影響新型冠狀病毒肺炎患者丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶表達的因素,n (%)

實驗動機

COVID-19相關肝功能損傷較為常見,其原因不清.探索COVID-19患者肝功能損傷的危險因素具有十分重要的現(xiàn)實意義,一方面可以加深對該疾病的了解,另一方面為肝功能損傷的防治提供理論依據(jù).

表3 影響新型冠狀病毒肺炎患者谷氨酰轉肽酶和堿性磷酸酶表達的因素,n (%)

實驗目標

本研究回顧性分析了100例COVID-19患者臨床資料,旨在探索COVID-19相關肝功能損傷的危險因素.既往研究發(fā)現(xiàn)男性更易感染新型冠狀病毒,并且更易發(fā)展成為重癥.在本研究中,我們亦發(fā)現(xiàn)男性患者更易出現(xiàn)肝功能損傷.進一步探索男性更易感染新型冠狀病毒及引起肝功能損傷的分子機制,對新型冠狀病毒的整體防治具有重要的科學意義.

實驗方法

本研究收集整理100例COVID-19患者的臨床資料,建立數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析.通過χ2檢驗分析臨床特征相關指標與各肝功能指標的關系.

表4 影響新型冠狀病毒肺炎患者總膽紅素和乳酸脫氫酶表達的因素,n (%)

實驗結果

在本次研究中,我們發(fā)現(xiàn)ALT、AST異常升高的比例分別為28%和10%,谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transferase,γ-GGT)、堿性磷酸酶異常升高的比分別例為20%和7%,總膽紅素升高的比例為6%.男性患者更易出現(xiàn)ALT (P＜0.001)、AST (P=0.006)和γ-GGT (P＜0.001)的升高.

實驗結論

男性患者更易出現(xiàn)COVID-19相關的肝功能損傷.

展望前景

本研究納入的樣本量有限,且為單中心的回顧性研究,研究結果可能存在偏倚.進行多中心、大樣本量的研究,能更為準確的分析COVID-19相關肝功能損傷的危險因素,為臨床防治提供更為準確的參考依據(jù).尸體解剖病理結果能為新冠病毒是否直接感染肝組織提供直接證據(jù),并為制定科學合理的臨床診治策略的理論依據(jù).