肽材料產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展及未來方向分析

魏子金 王磊 楊培培 楊超

氨基酸分子通過脫水縮合形成肽，分子間形成酰胺鍵，又稱為“肽鍵”，分子中有n個(gè)肽鍵，即可定義成n肽。通常，寡肽含有2～10個(gè)肽鍵，多肽含有10～50個(gè)肽鍵，蛋白質(zhì)含有50個(gè)以上的肽鍵。

肽本身涉及到人體的細(xì)胞生長、神經(jīng)、激素和生殖等各個(gè)領(lǐng)域，與人的生理活動(dòng)息息相關(guān)，有著不容忽視的生物學(xué)功能。此外，肽通過自組裝不僅可以形成各種微納結(jié)構(gòu)（包括納米粒子、納米纖維、納米囊泡和納米管等），而且形成的水凝膠可以作為結(jié)構(gòu)材料[1]用作生物支架。

由于各種原因，人體自身合成多肽的能力降低，致使體內(nèi)缺少一些功能性的多肽[2]?；诖?，不少商業(yè)化產(chǎn)品通過添加一些具有特定功能的多肽材料，來補(bǔ)充人體內(nèi)缺失的多肽，或者人工合成多肽材料來治療一些相關(guān)的疾病。所以，多肽材料廣泛應(yīng)用于食品、保健品、化妝品、醫(yī)藥等行業(yè)。

1 多肽的研究歷程

1902年，世界上第一個(gè)多肽活性物質(zhì)——胰泌素，由倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)家Bayliss和Starling發(fā)現(xiàn)，這種物質(zhì)能夠刺激胰液分泌，開創(chuàng)了多肽在內(nèi)分泌學(xué)中的功能性研究[3]。

1963年，固相多肽合成法（SPPS）被Merrifield初次提出，與傳統(tǒng)的液相合成法相比，這種合成方法后處理簡單，產(chǎn)物純度高，合成快捷，所以在多肽化學(xué)上具有重大意義，并由此發(fā)展出一門單獨(dú)的學(xué)科——固相有機(jī)合成（SPOS）[4]。Merrifield因此獲得了1984年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

20世紀(jì)70年代，隨著腦啡肽和阿片樣肽被接連發(fā)現(xiàn)，使得神經(jīng)肽的研究成為熱門。Kosterlitz等人于1975年從人和動(dòng)物的神經(jīng)組織中分離出了內(nèi)源性肽[5]。隨后，研究者們發(fā)現(xiàn)了100多種細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了臨床應(yīng)用的多肽數(shù)量，由此進(jìn)一步拓展了可用于臨床應(yīng)用的多肽藥物。

從80年代開始，多肽研究涵蓋到了生物合成、免疫化學(xué)、神經(jīng)生理、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科，多肽研究由此逐步衍變成了一個(gè)新興的專業(yè)。當(dāng)基因工程加入到多肽研究后，實(shí)現(xiàn)了多肽的大規(guī)模制備。從此，人工合成肽在醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域得到了巨大的發(fā)展。1987年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一例蛋白藥物——人工合成胰島素[6]。

90年代，多肽研究被用于人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)。隨著基因一個(gè)個(gè)地被破解，多肽的研究和其應(yīng)用迅猛發(fā)展。人們發(fā)現(xiàn)，在基因指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成過程中，蛋白質(zhì)雖然是個(gè)體性狀的承擔(dān)者，但多肽才是蛋白質(zhì)表達(dá)其功能的活性片段，多肽的研究和應(yīng)用方興未艾。

我國對多肽領(lǐng)域的研究和發(fā)展起步較晚，但有不少海外的華裔科學(xué)家為中國多肽事業(yè)的發(fā)展做了杰出的貢獻(xiàn)，如談秉軍（P.Tam）和林杰生（Kit S. Lam）積極創(chuàng)辦和參與了1990開始的中國國際多肽會(huì)議（CPS）。

近些年來，多肽的研究和開發(fā)層出不窮，多肽材料也越來越受到人們的關(guān)注，國內(nèi)也出現(xiàn)了大量多肽原料供應(yīng)商，包括吉爾生化（上海）有限公司、浙江湃肽生物有限公司、上海楚肽生物科技有限公司等等。多肽材料在食品、化妝品、醫(yī)藥等行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。

2 多肽材料的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用

2.1 多肽材料在食品及保健品行業(yè)的應(yīng)用

研究表明，人體攝取的蛋白質(zhì)與消化酶作用后，會(huì)水解成寡肽（二肽、三肽）而被吸收，這種寡肽的形式，較氨基酸易于被人體同化吸收，同時(shí)低抗原性的特點(diǎn)使多肽被食用后不容易產(chǎn)生過敏現(xiàn)象[7]，所以可以被廣泛利用于食品和保健品行業(yè)。

當(dāng)前，食品中的多肽基本上是由天然蛋白質(zhì)中分離出來的。它們具備較高的營養(yǎng)價(jià)值的同時(shí)，又起著一定的生理學(xué)作用，并且添加成本低，無毒副作用[8]。

2.1.1 多肽材料在黃酒中的應(yīng)用

黃酒本身性質(zhì)溫和，能夠促進(jìn)血液循環(huán)、開胃等功能，具有作為保健酒的潛質(zhì)。多肽本身也具有一定的生物功能，在黃酒中加入多肽，二者相互補(bǔ)充，大大增強(qiáng)了這種黃酒的保健功能[8]。例如，白蛋白多肽能夠調(diào)節(jié)腸胃，并且能夠清除體內(nèi)自由基，提高自身抗衰老能力，白蛋白多肽還能增強(qiáng)人體自身免疫力[9]，所以白蛋白多肽加入到黃酒中，賦予黃酒更多的功能，起著更好的保健效果；玉米多肽能夠使酒精對肝細(xì)胞的傷害減弱，并且能夠加速肝臟中酒精的分解，玉米多肽還具有降壓的功能，所以玉米多肽加入到黃酒中，可以起到保肝、護(hù)肝的作用[10]；大豆多肽能夠增加人體血液中紅蛋白和氧氣的含量，加入到黃酒中，可以起到緩解疲勞，提神醒腦的效果，而且大豆多肽還能夠降低人體中膽固醇和甘油三酯，所以加入到黃酒中不僅能夠解乏，還能夠預(yù)防高血脂，脂肪肝等疾病[11]。

2.1.2 多肽材料在烘焙食品中的應(yīng)用

烘焙食品中最具有代表性的是面包，在面包中添加具有吸濕保濕作用的多肽如大豆多肽，不僅能增加面包的營養(yǎng)價(jià)值，防止面包老化，還可以促進(jìn)酵母菌的繁殖，使酵母發(fā)酵旺盛，從而改變面包的質(zhì)感。在烘焙食品中加入多肽，可以使食品口感和口味得到改善，并且還具有一定的營養(yǎng)價(jià)值[12]。例如，多肽可以作為配料添加到月餅中。傳統(tǒng)的月餅會(huì)出現(xiàn)餅皮發(fā)硬、外觀差等問題，為了解決這一問題，技術(shù)人員在制皮的過程中加入具有吸濕保濕且抗氧化能力的如花生多肽等，使得月餅保質(zhì)期延長的同時(shí)，還能保證月餅外觀好看、口感舒適，有效解決了月餅餅皮發(fā)硬的問題。

2.1.3 多肽在乳飲料、植物蛋白飲料中的應(yīng)用

多肽小分子有著好的溶解性、抗凝性，并且在較高的濃度下，仍具有較好的流動(dòng)性，而且多肽還有一些特定的生理功能，它們在人體內(nèi)容易被吸收利用，并且可以修復(fù)人體細(xì)胞，促進(jìn)人體代謝，增加肌體免疫力[11]。所以，多肽的物理特性以及功能特性方面都表明它們能夠作為配料，在乳飲料和植物蛋白飲料中應(yīng)用。例如農(nóng)夫山泉系列的“尖叫”飲料中，就加入了生物活性肽，有助于人體體力的快速恢復(fù)。

我國的功能多肽在食品產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用剛剛起步，目前，以天然的提取物多肽為主。未來，設(shè)計(jì)合成的功能多肽還有廣闊的應(yīng)用空間。食用型多肽需要做一些功能性的評估，評估的標(biāo)準(zhǔn)必須要滿足國家的法律法規(guī)[12]。

2.2 多肽材料在日用化妝品行業(yè)的應(yīng)用

與大分子蛋白質(zhì)相比，多肽本身分子量小，容易被皮膚吸收，所以利用率高，此外多肽分子還有著合成成本低、免疫原性低、毒性低等優(yōu)勢，并且一些多肽還具有抗氧化，修補(bǔ)皮膚細(xì)胞等功能作用，所以可以大規(guī)模地應(yīng)用于日用化妝品領(lǐng)域[13]。

根據(jù)市場調(diào)查，市面上的一些國際品牌如迪奧、蘭蔻、香奈兒、歐萊雅、雅詩蘭黛等，打出了含肽類抗衰老化妝品的廣告。如法國品牌麗茜媂婭在產(chǎn)品中加入了天然螺旋藻肽等活性物質(zhì)，它們能夠促使皮膚纖維細(xì)胞合成膠原蛋白，使人看起來年輕充滿活力[14]。

2.2.1 面膜中的多肽材料

目前商業(yè)上的面膜，大都自稱具有美白、抗衰老、抗皺紋、補(bǔ)水保濕等功效，這可能是面膜中含有的一些功能性多肽在發(fā)揮作用。

棕櫚酰三肽—5，結(jié)構(gòu)簡寫為：Pal—Lys—Val—Lys—OH，它通過組織生長因子模仿人體自身，促使臉部纖維細(xì)胞合成膠原蛋白，使得結(jié)締組織增強(qiáng)，肌膚更加緊實(shí)[15]，所以添加到面膜中，能夠提升肌膚彈性，淡化臉部皺紋，提高肌膚含水量，使皮膚光滑水亮有光澤；此外，添加到口紅中能夠起到豐潤口唇的作用。谷胱甘肽，結(jié)構(gòu)簡寫為：Glu—Cys—Gly，因其結(jié)構(gòu)中含有活潑的巰基，致使它能夠結(jié)合代謝中的自由基和過氧化物，并且能防止線粒體的脂質(zhì)過氧化[16]，所以加入到面膜中，能夠保護(hù)臉部細(xì)胞，抵抗衰老。肌肽由β—丙氨酸和L—組氨酸組成，由于分子中的氨基酸殘基上含有羧基和氨基，所以可以緩解體內(nèi)的酸堿度，還由于組氨酸殘基上含有咪唑基團(tuán)，該基團(tuán)能夠捕獲自由基并且能夠螯合金屬離子[17]，從而緩解由自由基和金屬離子導(dǎo)致的脂質(zhì)氧化，所以它添加到面膜中，可以有效減緩肌膚的衰老，起到美白作用。

2.2.2 乳霜等化妝品中的多肽材料

目前，市場上的一些乳霜、乳膏、防曬霜等產(chǎn)品都具有一些特定的功能。例如淡化黑眼圈、抗紫外線、美白遮瑕等，可能這些產(chǎn)品中添加了一些多肽材料。

乙酰四勝肽—5和二肽—2，又名為“去眼袋活性肽”或者眼絲氨肽。它們能夠抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶發(fā)揮功能，即抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，從而改進(jìn)血液循環(huán)來發(fā)揮功能[15]。所以，將它們添加到乳液、啫喱、膏、霜中，能夠起到快速淡化眼袋，祛除黑眼圈等功效；四肽—30、九肽—1以及六肽—2是目前比較熱門的美白祛斑功能肽。它們主要通過抑制黑色素產(chǎn)生、阻斷黑色素傳遞、祛除黑色素蛋白、抑制生成黑色素有關(guān)的酶等途徑，由內(nèi)而外使皮膚變白[15]。所以可以加入防曬霜等美白產(chǎn)品中，提高人體皮膚對紫外線的抵抗能力，減少太陽光對皮膚的傷害。

2.2.3 洗漱用品中的多肽材料

洗漱用品有洗發(fā)水、護(hù)發(fā)素、牙膏、沐浴露等。一些洗發(fā)水和護(hù)發(fā)素產(chǎn)品中就含有多肽成分，一般是陽離子化水解蛋白，由于它能夠輕易吸附在頭發(fā)上[18]，所以可以添加到洗發(fā)用品中，如醉青絲旗下的一款護(hù)發(fā)素中就含有小麥多肽，可以修復(fù)燙染受損、干枯毛糙的頭發(fā)；牙膏中也含有多肽成分[19]，例如云南白藥多肽牙膏，發(fā)揮功能的成分是美洲大蠊提取物，它能夠修復(fù)口腔粘膜，減輕粘膜腫痛。還有美加凈“泡泡娃”免疫防蛀兒童牙膏，是以抗齲齒黃球蛋白為活性成分，通過與致齲齒菌相結(jié)合，達(dá)到防蛀牙的效果。

2.3 多肽材料在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用

近幾十年以來，研究者們已越來越重視肽在人體中的作用，功能多肽已經(jīng)逐漸廣泛應(yīng)用于臨床診斷和治療。

多肽類藥物比較多，應(yīng)用目的不同，種類自然也就不同。臨床上有可以治療癌癥、傷口感染、糖尿病等諸多疾病的多肽藥物，下面將詳細(xì)說明。

2.3.1 抗腫瘤多肽

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2017年全球癌癥新增病例為2 450萬，另有960萬癌癥死亡病例[20]，到21世紀(jì)末，癌癥將是人類長壽路線上最難越過的山峰[21]。當(dāng)前，臨床上治療腫瘤最常見的手段是放化療，然而它們有著較為嚴(yán)重的副作用，所以尋找一種高療效，低副作用的藥物是治療癌癥的研究熱點(diǎn)。多肽類藥物正好是這種藥物的候選者。自從1981年Rinehart等[22]從海鞘中提取出了環(huán)肽Didemnins A、B和C，并證明了它們具有一定的抗腫瘤功能后，環(huán)肽一直是作為抗腫瘤藥物的熱門。于2009年成立的英國Bicycle Therapeutics公司，是一家以雙環(huán)多肽為基礎(chǔ)的創(chuàng)新藥研發(fā)公司，該公司研發(fā)的多肽偶聯(lián)藥物中的多肽是雙環(huán)多肽，這種藥物具有良好的組織滲透率和腎臟清除率、高度親和力和選擇性的優(yōu)點(diǎn)，當(dāng)前處于臨床階段的藥物有BT1718和BT5528，處于臨床前研究階段的藥物有BT8009、BT7480和BT7401，其他藥物尚處于發(fā)現(xiàn)階段。

2.3.2 抗菌多肽

由病原微生物引起的各類疾病，對人們的身體健康造成了嚴(yán)重威脅，目前傳統(tǒng)的抗生素是治療這些疾病的普遍手段，但隨著這些病原微生物的耐藥性越來越強(qiáng)，新型抗生素的開發(fā)越來越困難，所以開發(fā)一種新型的抗菌藥已是迫在眉睫，而抗菌多肽則是有效的手段之一[23]。早期的抗菌肽是從動(dòng)物的血細(xì)胞中提取出的[24]，發(fā)現(xiàn)其在細(xì)菌殺傷中具有高效性和廣譜性的特點(diǎn)，隨后抗菌肽的研究持續(xù)不斷。2008年，昆明動(dòng)物研究所賴仞課題組發(fā)現(xiàn)了一種金環(huán)蛇毒來源的抗菌肽BF—30，歷經(jīng)10年，該團(tuán)隊(duì)及其合作者對BF—30進(jìn)行了全面的藥物臨床前研究，2018年12月，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)其用來開展細(xì)菌性陰道病的I—III期臨床試驗(yàn)[25]。我國的陳育新于2009年成立了江蘇普萊醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司，該公司主要致力于研發(fā)抗菌肽藥物，旗下的抗菌肽品種有PL—5、PL—18和PL—33，PL—5是國家一類抗菌創(chuàng)新藥，是我國第一個(gè)用于臨床研究的抗菌肽創(chuàng)新藥，目前已完成臨床Ⅰ期及Ⅱa期研究，正在進(jìn)行臨床Ⅱb期研究，預(yù)計(jì)將在2020年進(jìn)行臨床Ⅲ期試驗(yàn)[26]。

2.3.3 治療糖尿病的多肽藥物

糖尿病是一種代謝紊亂疾病，它是由于人體自身胰島素缺乏以及胰島素抵抗所造成的，或?qū)a(chǎn)生一些并發(fā)癥，嚴(yán)重者足以致命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，患有糖尿病的患者，90%都是2型糖尿病[27]，所以開發(fā)治療2型糖尿病的藥物十分必要。當(dāng)前，治療糖尿病的藥物大致有3種，分別是胰島素分泌增強(qiáng)劑，胰島素敏化劑和α—葡萄糖苷酶抑制劑，但它們都或多或少有一些副作用[28]。利拉魯肽是由丹麥著名制藥企業(yè)——諾和諾德公司研發(fā)的一種治療2型糖尿病的多肽藥物，于2010年由FDA批準(zhǔn)上市[29]，其2019年的全球銷售額就高達(dá)41.4億美金。利拉魯肽是一種人類胰高血糖素樣肽，該藥物由于副作用小，半衰期相對較長，所以成為一種能夠高效治療糖尿病的藥物。

國內(nèi)的藥企也開始布局多肽藥物，如科倫藥業(yè)、翰宇藥業(yè)、成都圣諾生物科技股份有限公司等。在2020年暴發(fā)的全球性新型冠狀病毒肺炎疫情中，多肽疫苗、中和多肽抗體等也在積極開發(fā)。由于多肽易于大量合成，在緊急情況下，如疫情時(shí)具有較大的優(yōu)勢，能快速實(shí)現(xiàn)藥物篩選及生產(chǎn)。

2.4 多肽材料的發(fā)展方向

2.4.1 多肽應(yīng)用的瓶頸及解決方法

多肽材料由于分子結(jié)構(gòu)中可能含有一些特異性的氨基酸序列或者帶有電荷，所以其進(jìn)入人體后會(huì)與人體中的特異性或非特異性酶相結(jié)合，有被分解的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致其產(chǎn)生穩(wěn)定性差，血液循環(huán)半衰期短，生物利用率低的問題。通過分子結(jié)構(gòu)的改造，引入緩釋微球等是常用的方法，而最近發(fā)展的納米化自組裝多肽材料同樣也可以很好解決上述問題。多肽自組裝納米材料作為診斷治療試劑有著較好的成像和治療效果的同時(shí)還具有較高的效果。在復(fù)雜的生理?xiàng)l件下，預(yù)組裝納米材料的超分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)可能會(huì)發(fā)生變化。因此，國家納米科學(xué)中心王浩課題組提出了活體自組裝策略[30]，即在活體內(nèi)，原位構(gòu)建多肽納米材料，利用酶特異性剪切多肽序列，在特定組織使得多肽原位組裝，形成納米結(jié)構(gòu)，展示出了長效滯留的效果，顯著增加了生物利用率。

在此基礎(chǔ)上，該課題組進(jìn)一步發(fā)展了過程仿生多肽材料。模擬細(xì)胞基質(zhì)形成過程，設(shè)計(jì)的仿生多肽可以在特定腫瘤組織形成仿生細(xì)胞外基質(zhì)樣多肽纖維網(wǎng)絡(luò)，有效地抑制了腫瘤的遷移和侵襲，在治療癌癥方面有著很好前景[31]。同時(shí)，仿生多肽由于賦予了多肽結(jié)構(gòu)功能，顯著提升了多肽的生物性能，這樣也解決了多肽在生物功能弱于對應(yīng)蛋白的問題。

總之，基于先進(jìn)的納米科技多肽材料可以有效地解決多肽存在的問題，獲得在實(shí)際應(yīng)用過程中性能更加優(yōu)異的多肽。

2.4.2 多肽材料未來可能應(yīng)用的方向

自組裝的多肽材料未來可能會(huì)用作半導(dǎo)體。多肽材料由于分子間非共價(jià)相互作用能夠自組裝成特定的形貌。例如二肽FF，通過控制溫度、溶劑、pH值（酸堿度）等能夠自組裝成納米管、納米顆粒、納米線、納米囊泡等[32]，自組裝后的這種高度、有序、定向的超分子結(jié)構(gòu)會(huì)使帶隙降低到半導(dǎo)體區(qū)域，這種現(xiàn)象使得無機(jī)半導(dǎo)體領(lǐng)域與生命科學(xué)領(lǐng)域之間的距離有所減小[33]。

自組裝的多肽材料未來可能會(huì)作為超級電容器的電極。超級電容器的電極材料所具備的特征是高的比表面積、好的導(dǎo)電性、穩(wěn)定的電化學(xué)性質(zhì)，以及良好的潤濕性[34]。而多肽材料自組裝成納米管或納米纖維凍干后，具有很多孔洞，這使其可能有著高的比表面積，由于其親疏水性可以調(diào)節(jié)，這為良好的潤濕性提供了可能。胡寬等[35]研究了Fmoc—EF—NH2自組裝成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)后，作為超級電容器的電極，組合出了一種柔性的超級電容器，并且有著不錯(cuò)的電化學(xué)性能，這為這種生物超級電容器的可植入性、可穿戴性提供了可能。

3 結(jié)語

目前，多肽材料在食品、日用化妝品、醫(yī)藥等行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用仍然比較少，可能是因?yàn)槎嚯漠a(chǎn)品價(jià)格昂貴、研究費(fèi)用消耗大。然而，多肽材料的諸多優(yōu)勢，早已被人們重視，例如在食品保健品中，容易消化吸收，補(bǔ)充人體所必須的氨基酸；在化妝品中，抗氧化、補(bǔ)水保濕、淡化皺紋；在醫(yī)藥中，生物相容性好、刺激性小等。所以，多肽材料的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，是未來發(fā)展的必然趨勢。

隨著納米科技的蓬勃發(fā)展，多肽與納米科技的結(jié)合有望解決多肽穩(wěn)定性差，生物利用度低等問題；同時(shí)，將多肽的生物活性與結(jié)構(gòu)特性結(jié)合起來，大大提升多肽的性能。以上這些可能會(huì)帶來多肽產(chǎn)業(yè)的革命。

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