纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

陳渝龍，梁培禾，程量

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶)

0 引言

全球范圍來看，前列腺癌發(fā)病率居高不下，是男性中發(fā)病率排名第二的惡性腫瘤。中國(guó)前列腺癌發(fā)病率低于歐美國(guó)家，但近年來中國(guó)前列腺癌發(fā)病率不斷增長(zhǎng)[1]。骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移對(duì)前列腺癌患者的治療方案及預(yù)后有著重要意義。前列腺特異性抗原在前列腺癌診斷、分期及預(yù)后上的關(guān)系已得到充分闡述[2]。而惡性腫瘤患者常常呈高凝狀態(tài)，已有研究提示患者高凝狀態(tài)的凝血參數(shù)如纖維蛋白原與前列腺癌初診時(shí)是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[3]。本研究旨在比較Gleason評(píng)分、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物、前列腺特異性抗原、血小板計(jì)數(shù)在前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者和前列腺癌不伴骨轉(zhuǎn)移患者中的水平差異，分析其在前列腺癌患者初診時(shí)是否已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧分析2018年1月至2020年4月期間我院經(jīng)前列腺穿刺活檢確診前列腺腺癌的患者共129例，排除其中3例合并有其它惡性腫瘤的患者，最終共計(jì)126例患者納入本回顧性研究。所有患者已排除感染、血栓栓塞、肝腎功能損害、及合并有其它惡性腫瘤等疾病。患者年齡49歲～89歲，平均年齡(71.6±8.0)歲，所有患者均行超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢，穿刺指證及診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南手冊(cè)[1]。收集患者的病例資料

1.2 方法

1.2.1 病理

所有患者均行12針系統(tǒng)穿刺，如果發(fā)現(xiàn)有可疑病灶則加穿1-2針。根據(jù)HE染色切片中腫瘤的組織學(xué)形態(tài)，根據(jù)2014年ISUP修訂的Gleason分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行病理評(píng)分。

表1 前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移組與不伴骨轉(zhuǎn)移組年齡、病理分級(jí)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表2 與初診前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的單因素及多因素Logistic回歸分析結(jié)果

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

收集患者前列腺穿刺前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。其中血清PSA采用DiasorinS.P.A公司的LIAISONXL-2210全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定，使用配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。纖維蛋白原及(FIB)及纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)等凝血參數(shù)采用Stagon公司的STARMAX全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定，使用配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。血細(xì)胞分析采用邁瑞公司的BC-6000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測(cè)，使用配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 全身骨掃描

全身骨顯像采用GE公司雙探頭MilleniumVG SPECT/CT進(jìn)行檢測(cè)，試劑為重慶原子高科提供的亞甲基二膦酸鹽注射液(99mTc-MDP)。骨轉(zhuǎn)移灶均由2位有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分別閱片確定。根據(jù)是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移將前列腺癌患者分為骨轉(zhuǎn)移組及不伴骨轉(zhuǎn)移組。

1.2.4 數(shù)據(jù)分析

所有數(shù)據(jù)都通過SPSS Statistics V23.0(IBM Corp.，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采取n(%)的格式進(jìn)行表示，計(jì)量資料采取meanD的格式(正態(tài)分布數(shù)據(jù))或medain(IQR，25th-75th)(偏態(tài)分布數(shù)據(jù))來表示。組間比較利用t檢驗(yàn)(正態(tài)分布數(shù)據(jù))或Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)(偏態(tài)分布數(shù)據(jù))。利用logistic回歸模型分析各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)前列腺癌是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。利用ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)前列腺癌是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。認(rèn)為P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組與不伴骨轉(zhuǎn)移組年齡、病理分級(jí)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較結(jié)果

根據(jù)全身骨掃描結(jié)果將126例前列腺癌患者分為骨轉(zhuǎn)移組39例(31.0%)及不伴骨轉(zhuǎn)移組87例(69.0%)，利用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)比較兩組患者的年齡、病理分級(jí)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如表1所示。兩組患

者年齡及Gleason評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析兩組患者穿刺前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移組與不伴骨轉(zhuǎn)移組的纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物中位數(shù)分別為3.41(1.92-6.28)ug/mL、1.92(1.11-3.05)ug/mL，兩組 FDP 水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)。兩組患者前列腺特異性抗原中位數(shù)分別為222(65.3-300)ng/mL、21.5(10.5-49.7)ng/mL，兩組患者tPSA水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)。而兩組患者的纖維蛋白原及血小板計(jì)數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P=0.057，P=0.251)。

2.2 與初診前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的單因素及多因素Logistic回歸分析

利用Logistic回歸模型分析，對(duì)可能與初診前列腺癌是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的因素進(jìn)行單因素分析，我們?cè)u(píng)估了以下因素包括年齡、Gleason評(píng)分，前列腺特異性抗原、纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物、血小板計(jì)數(shù)與初診前列腺患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，如表2顯示，其中前列腺特異性抗原(P＜0.001)、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(P＜0.004)均提示與初診前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移相關(guān)。這里再將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的前列腺特異性抗原及纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物分別與年齡、Gleason評(píng)分、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，消除混雜因素的影響，結(jié)果顯示前列腺特異性抗原及纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物對(duì)初診前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移均有良好的預(yù)測(cè)意義。

2.3 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物與前列腺特異性抗原單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)初診前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線及AUC比較

圖1 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物與前列腺特異性抗原單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)初診前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表3 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物與前列腺特異性抗原單獨(dú)及聯(lián)合指標(biāo)的AUC值

利用ROC(受試者工作特征)曲線得出的AUC值(曲線下面積)評(píng)估纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物與前列腺特異性抗原單獨(dú)及聯(lián)合指標(biāo)對(duì)初診前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中聯(lián)合指標(biāo)為前列腺特異性抗原＋纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物＊5，其中聯(lián)合指標(biāo)中兩者權(quán)重參考兩指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析的偏回歸系數(shù)值。如圖1及表3所示，F(xiàn)DP、tPSA及兩者聯(lián)合指標(biāo)tPSA＋FDP＊5的曲線下面積分別為0.718、0.887、0.892，均大于0.7，提示對(duì)初診前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移均有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物的最佳截點(diǎn)值為4.23ug/mL，對(duì)應(yīng)的敏感度及特異度分別為0.462、0.931，前列腺特異性抗原的最佳截點(diǎn)值為89.1mg/mL，對(duì)應(yīng)的敏感度及特異度分別為0.744、0.885，兩者相比，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物特異性更好，而前列腺特異性抗原的敏感性更好。兩者聯(lián)合指標(biāo)(tPSA＋FDP＊5)的最佳截點(diǎn)值為112.225，對(duì)應(yīng)的敏感度及特異度分別為0.744、0.908。兩者的聯(lián)合指標(biāo)(tPSA＋FDP＊5)的預(yù)測(cè)效能更高，表現(xiàn)在特異性比單獨(dú)應(yīng)用前列腺特異性抗原高，而敏感性比單獨(dú)應(yīng)用纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物高。

3 討論

特異性前列腺抗原在前列腺癌患者診斷及治療上有著重要地位與作用，廣泛應(yīng)用于如篩選前列腺癌患者、危險(xiǎn)度分級(jí)、評(píng)估藥物/手術(shù)治療效果、隨訪前列腺癌進(jìn)展[4,5]。既往研究指出PSA＜20ng/mL時(shí)，全身骨掃描的陽性率極低[2]，提示PSA＜20ng/mL時(shí)，行全身骨掃描意義較小。但單一應(yīng)用前列腺特異性抗原存在一定的局限性。本項(xiàng)研究中，利用ROC曲線對(duì)PSA預(yù)測(cè)前列腺癌是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，得出最佳截點(diǎn)值為89.1ng/mL，以此對(duì)應(yīng)的敏感度為0.744，特異度為0.885，如果能聯(lián)合其它與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的指標(biāo)則會(huì)提高預(yù)測(cè)效能。

多項(xiàng)研究表明惡性腫瘤進(jìn)展時(shí)患者的凝血功能會(huì)發(fā)生變化，呈高凝狀態(tài)或纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，出現(xiàn)出凝血障礙和或血栓栓塞型疾病風(fēng)險(xiǎn)升高[6,7]。凝血參數(shù)如纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物等能反映人體的凝血狀態(tài)。既往有文章研究纖維蛋白原在預(yù)測(cè)初診前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移及前列腺預(yù)后方面的作用[3,8]。而關(guān)于纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物在惡性腫瘤中的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值如在預(yù)測(cè)乳腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用已有研究闡述[9]，但關(guān)于纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物在前列腺癌方面的相關(guān)研究甚少。本研究發(fā)現(xiàn)FDP與前列腺癌初診是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，利用ROC曲線進(jìn)行分析，得出最佳截點(diǎn)值為4.23ug/mL，以此對(duì)應(yīng)的敏感度為0.46，特異度為0.931。與PSA比較，兩者相比，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物特異性更好，而前列腺特異性抗原的敏感性更好。故而本研究利用兩者的聯(lián)合指標(biāo)(tPSA＋FDP＊5)，得出其最佳截點(diǎn)值為112.225，其預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感性及特異性較FDP及PSA均得到提高，明顯提高了預(yù)測(cè)效能，對(duì)是否需要完善評(píng)估骨轉(zhuǎn)移病灶的影像學(xué)檢查提供了重要的參考意義。

SPECT-CT/全身骨掃描是目前診斷前列腺骨轉(zhuǎn)移的最常用影像學(xué)方法，普及度高，成本較低，其敏感性和特異性分別為79%和82%[10]。全身骨掃描的敏感性相對(duì)較低，局限性表現(xiàn)在對(duì)一些早期的微轉(zhuǎn)移病灶無法識(shí)別，會(huì)影響腫瘤的分期。著名的LATITUDE研究表明對(duì)早期發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的激素敏感性前列腺患者應(yīng)用阿比特龍能明確改善預(yù)后[11]。所以如果無法發(fā)現(xiàn)某些早期較小的轉(zhuǎn)移病灶則會(huì)影響治療方案上的選擇從而影響患者預(yù)后。目前68Ga-PSMA PET/CT正逐漸在國(guó)內(nèi)開展，其與SPECT-CT相比，前者可以更有效地檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移尤其是早期的微轉(zhuǎn)移病灶[12]，但是因?yàn)槠鋬r(jià)格昂貴，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來說不可能大范圍常規(guī)應(yīng)用于評(píng)估現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的病灶，如何篩選需要利用68Ga-PSMA PET/CT骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者則是臨床一個(gè)重要問題。本研究從分析纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物及前列腺特異性抗原與利用全身骨掃描診斷的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性得出一個(gè)具有較高預(yù)測(cè)效能的聯(lián)合指標(biāo)，為解決上述問題提供了一個(gè)思路，未來研究可以在分析通過68Ga-PSMA PET/CT評(píng)估骨轉(zhuǎn)移病灶的病例資料的基礎(chǔ)上建立相關(guān)預(yù)測(cè)模型。

綜上所述，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物與初診前列腺癌患者是否骨轉(zhuǎn)移具有密切相關(guān)性，對(duì)前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物與前列腺特異性抗原的聯(lián)合指標(biāo)可明顯提高預(yù)測(cè)效能，對(duì)臨床診斷預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移提供了重要的參考意義。