低氧條件下藥物性肝損傷的臨床特征及預(yù)后分析

袁 玲,楊永耿

袁玲,楊永耿, 青海省人民醫(yī)院消化科 青海省西寧市 810000

0 引言

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷.DILI可以分為固有型和特異質(zhì)型,前者由藥物或其代謝產(chǎn)物直接導(dǎo)致?lián)p傷,且多與劑量相關(guān),絕大多數(shù)損傷的發(fā)生是可預(yù)測(cè),其中最常見藥物為對(duì)乙酰氨基酚[1,2],而后者通常與劑量無關(guān),個(gè)體差異顯著,具有不可預(yù)測(cè)性.臨床上特異質(zhì)反應(yīng)引起的肝損傷大多較為嚴(yán)重、進(jìn)展快,且易發(fā)展至急性肝衰竭.隨著新藥的不斷出現(xiàn),保健品濫用等,DILI的發(fā)病率逐年升高.青海地處高原,低壓低氧、低溫、干旱是其重要的環(huán)境特征,低氧改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征,從而影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄,本研究旨在,通過回顧性分析我院近年來DILI住院患者的可疑藥物、臨床表現(xiàn)等總結(jié)低氧條件下DILI的臨床特征及預(yù)后情況,以引起臨床醫(yī)師重視、提高診斷率.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象：收集我院2013-01/2018-12出院患者中診斷為DILI的247份病歷,進(jìn)行回顧性調(diào)查,記錄患者一般情況、可疑用藥史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案及預(yù)后.

1.1.2 可疑藥物的因果關(guān)系評(píng)估：247例患者均采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法(roussel uclaf method of causality assessment,RUCAM)量表來對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估.

1.1.3 DILI的臨床分型：臨床分型是參照由國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)建立、修訂的判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝細(xì)胞損傷型：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,ALT) ≥3正常值上限(upper limit of normal,ULN),且R≥5；(2)膽汁淤積型：堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP) ≥2ULN,且R≤2；(3)混合型：ALT≥3ULN,ALP≥2ULN,且2＜R＜5.R ＝ (ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)[3,4].

1.1.4 DILI預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)后判斷[5]：(1)治愈,臨床表現(xiàn)消失或者明顯的改善,ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶、ALP、總膽紅素(total bilirubin,TBil)等肝臟生化指標(biāo)完全下降到正常范圍；(2)好轉(zhuǎn),臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn),肝臟生化指標(biāo)下降,并＜2×ULN；(3)未愈,臨床表現(xiàn)無好轉(zhuǎn),肝臟生化指標(biāo)下降不明顯,或者病情加重(包括因病情嚴(yán)重自行離院者)；(4)死亡,治療中死亡.

1.2 方法 采用回顧性研究的方法,記錄患者一般資料、可疑藥物、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療以及預(yù)后等資料,所有患者均進(jìn)行RUCAM量表評(píng)分.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料采用mean±SD進(jìn)行表示,計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比進(jìn)行表示,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)或方差分析.計(jì)數(shù)資料的組間比較使用χ2檢驗(yàn),多因素分析采用非條件Logistic回歸分析,P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 一般情況 我院2013-01/2018-12出院患者中診斷為DILI的共有247份病歷,所有患者均應(yīng)用RUCAM量表進(jìn)行可疑藥物因果關(guān)系評(píng)估,結(jié)果顯示評(píng)分均大于等于3分,極可能92例(37.25%),很可能140例(56.68%),可能15例(6.07%).247例患者中男性111例(44.94%),女性136例(55.06%),男女比例為1：1.2,年齡18-86歲,平均年齡為48.82歲±15.21歲,主要發(fā)病年齡集中在40-59歲(125例,50.61%),年齡分布見圖1.247例患者中漢族158例(63.97%),回族36例(14.57%),藏族32例(12.96%),蒙古族9例(3.64%),土族9例(3.64%),撒拉族2例(0.81%),滿族1例(0.40%).有飲酒史10例(4.05%),有伴隨用藥36例(14.57%),有其他肝損害疾病44例(17.81%),其中脂肪肝17例、乙肝15例、自身免疫性肝病6例、其他肝病6例.合并有其他慢性疾病患者93例,其中以高血壓、糖尿病最為常見,其中4例患者有腫瘤病史.不同類型肝損傷的特點(diǎn)見表1.

2.2 可疑藥物 青海地區(qū)引起DILI的藥物有中藥(包括三七粉、治療關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、前列腺增生等中成藥及湯劑)、感冒藥(包括速效傷風(fēng)膠囊、康泰克、感康、VC銀翹片、雙黃連、感冒顆粒等)、藏藥(包括用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、便秘、濕疹、痛風(fēng)等疾病的藥物)、保健品、抗結(jié)核藥(包括利福平、吡嗪酰胺、異煙肼、乙胺丁醇等)、非甾體抗炎藥(包括阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸等)、混合藥物及其他(包括降糖藥、激素、蒙藥、抗抑郁藥、甲狀腺疾病藥物、化療藥、降脂藥等),其中排名前三的藥物是中藥、感冒藥及藏藥.肝損傷可疑藥物與初始ALT水平有相關(guān)性,其中藏藥所致肝損害更容易出現(xiàn)初始ALT升高,同時(shí)可疑藥物與合并癥具有相關(guān)性(表2),即患者合并有其他系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病時(shí)更容易引起肝損害.

2.3 臨床表現(xiàn) DILI的平均病程為15.1 d±6.4 d,247例患者中245 (99.0%)例有臨床癥狀,且主要表現(xiàn)為乏力94例(38.06%)、黃疸70例(28.3%)、腹痛45例(18.2%)、惡心嘔吐36例(14.5%),僅有2例無癥狀,在體檢過程中發(fā)現(xiàn).

2.4 治療 247例患者診斷DILI后均立即停用可疑藥物,其中189例患者給予靜脈應(yīng)用保肝藥物,常用保肝藥物有異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長素等,應(yīng)用1種保肝藥物治療的45例(18.2%),2種聯(lián)合111例(44.9%),3種聯(lián)合30例(12.1%),4種聯(lián)合3例(1.2%),藥物聯(lián)合應(yīng)用與預(yù)后之間無關(guān)系(表3).

2.5 預(yù)后 247例患者住院天數(shù)最短為1 d,最長38 d,平均15.05 d±6.43 d.好轉(zhuǎn)出院232例(93.9%),死亡5例(2.0%),因病情危重自動(dòng)出院10例(4.0%),由于自動(dòng)出院病例均在院外死亡,故總體死亡15例(6.1%).其中肝細(xì)胞型患者死亡占6.2%,膽汁淤積型患者死亡占9.8%,混合型死亡占2.0%.患者入院時(shí)轉(zhuǎn)氨酶與膽紅素水平是否同時(shí)異常與預(yù)后具有相關(guān)性,即同時(shí)異常時(shí)預(yù)后更差.年齡、初始TBil、白蛋白、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、PT%均與DILI的預(yù)后具有相關(guān)性,即年齡越大其預(yù)后越差,初始TBil越高預(yù)后越差,白蛋白水平越低預(yù)后越差、PT越高預(yù)后越差,PT%越低預(yù)后越差(表4).

2.6 危險(xiǎn)因素分析 對(duì)年齡、性別、民族、臨床分型、可疑藥物、合并其他肝損疾病、飲酒進(jìn)行以及實(shí)驗(yàn)室檢查危險(xiǎn)因素分析,結(jié)果提示年齡、民族、初始白蛋白水平、PT是預(yù)后的危險(xiǎn)因素,詳見表5.

3 討論

DILI的發(fā)病率逐年上升[6],研究顯示,DILI在中國的發(fā)病率約23.8/10萬[7],DILI是美國及歐洲引起急性肝衰竭的最常見原因[8].引起DILI的藥物種類繁多,據(jù)統(tǒng)計(jì),全球范圍內(nèi)大約有1100多種上市藥物有潛在肝毒性[9],常見的引起DILI的藥物有中草藥、抗感染藥物(包括抗結(jié)核藥)、抗腫瘤藥、膳食補(bǔ)充劑、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等,在歐美國家,以對(duì)乙酰氨基酚所致的DILI最為常見,而在亞洲國家,膳食補(bǔ)充劑是最常見原因[10].在本研究中,引起DILI的常見藥物位列前五的是中藥、感冒藥、藏藥、保健品以及抗結(jié)核藥物,而非低氧環(huán)境下報(bào)道DILI前五位分別是中藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥以及心血管藥物,藏藥所致肝損傷報(bào)道較為少見[8,11],而本研究顯示青海地區(qū)引起肝損傷藥物中藏藥位列第三,這與丁月荷[12]等報(bào)道的藏族人群更容易發(fā)生DILI結(jié)果一致,其原因尚不明確,考慮可能與青海藏族等少數(shù)民族人群較多有關(guān).中草藥導(dǎo)致肝損傷可能是因?yàn)檫@類藥物比較容易得到,并且人們普遍認(rèn)為傳統(tǒng)中藥更為安全.DILI發(fā)生與年齡有一定相關(guān)性,研究顯示,非低氧條件下年齡大于55歲時(shí)更容易發(fā)生DILI[13].本研究結(jié)果顯示低氧條件下年齡大于45歲時(shí)發(fā)病率更高,可能與低氧條件下藥物代謝緩慢有關(guān),藥物半衰期延長后更容易發(fā)生肝損傷,DILI多見于中年考慮與中年患者注重保健,膳食補(bǔ)充劑攝入較多有關(guān).年輕患者多發(fā)生肝細(xì)胞型肝損傷,而高齡患者更容易發(fā)生膽汁淤積型肝損傷[14],而本研究結(jié)果在DILI損傷類型上無明顯相關(guān)性.

表1 不同類型肝損傷的特點(diǎn)

表2 可疑藥物與谷丙轉(zhuǎn)氨酶及合并癥的相關(guān)性

表3 治療與預(yù)后的相關(guān)性

表4 預(yù)后與年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查的相關(guān)性

表5 預(yù)后的多因素分析

圖1 肝損傷年齡分布.

DILI臨床表現(xiàn)與其他肝損害疾病相比無特異性,常見的有納差、惡心嘔吐、乏力、黃疸等,也有部分輕癥患者無任何臨床表現(xiàn),往往在體檢中發(fā)現(xiàn),本研究中患者多以乏力為主訴就診,這與非低氧條件下DILI的報(bào)道結(jié)果無差異[15],臨床表現(xiàn)均無特異性.

DILI的治療原則[16]是及時(shí)停用可疑藥物,根據(jù)DILI類型選擇適當(dāng)?shù)乃幬?重癥者考慮肝移植,本研究中247例患者診斷DILI后均停用可疑藥物,并給予保肝治療,大多數(shù)患者應(yīng)用兩種或兩種以上保肝藥物治療,結(jié)果顯示兩種或兩種以上保肝藥物并沒有對(duì)DILI更好的治療效果,可能存在一定過度治療的情況.絕大多數(shù)DILI可以得到臨床癥狀及生化指標(biāo)的完全恢復(fù),少數(shù)并發(fā)急性肝衰竭患者可能導(dǎo)致死亡,或成為慢性肝病.研究顯示,大約有10%藥物誘導(dǎo)的黃疸患者并發(fā)急性肝衰竭需要肝移植或死亡[3,17].本研究結(jié)果提示膽汁淤積型肝損傷患者與不良預(yù)后有更高的相關(guān)性,這與美國報(bào)道的肝細(xì)胞損傷型與不良預(yù)后有關(guān)有所不同[18].

青海為高海拔地區(qū),缺氧是其主要特點(diǎn),而大多數(shù)藥物在高海拔缺氧時(shí)代謝緩慢,平均停留時(shí)間、半衰期增加清除減少.藥物代謝酶活性和表達(dá)的變化與某些酶底物在高海拔缺氧環(huán)境下的藥代動(dòng)力學(xué)變化一致[19].通過與國內(nèi)報(bào)道非低氧條件下DILI臨床特點(diǎn)的對(duì)比,發(fā)現(xiàn)青海地區(qū)DILI發(fā)病年齡更趨于年輕,引起肝損傷藥物中藏藥所致DILI需引起重視,預(yù)后的危險(xiǎn)因素有年齡、民族、初始白蛋白水平、PT,而臨床表現(xiàn)及損傷類型無特異性,因此,青海地區(qū)DILI肝損傷藥物、臨床表現(xiàn)及其特點(diǎn)有其特殊性,通過相關(guān)報(bào)道引起臨床醫(yī)師重視,從而達(dá)到早診斷、早治療的目的.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

近年來,隨著新藥的不斷出現(xiàn)、臨床用藥種類的不斷增加、中草藥的廣泛應(yīng)用,藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)的發(fā)病率也隨之增多,發(fā)病率僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),DILI已成為全球死亡原因的第5位.DILI約占所有藥物不良反應(yīng)的3.0%-9.0%,占肝炎患者的10%.本研究回顧性分析我院近6年DILI病例,擬總結(jié)青海地區(qū)DILI的發(fā)病特點(diǎn).

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

本篇文章主要通過回顧性分析我院收治的DILI患者的臨床資料,尋找其發(fā)病特點(diǎn)及臨床規(guī)律,擬探討低氧條件對(duì)DILI發(fā)病特點(diǎn)的影響,以引起臨床醫(yī)師重視,為防治DILI提供依據(jù).

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本篇文章研究的主要目標(biāo)是總結(jié)青海地區(qū)常見的引起肝損傷藥物、發(fā)病年齡,臨床表現(xiàn)、肝損傷類型、實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)、治療方案及疾病轉(zhuǎn)歸情況,并通過與非低氧地區(qū)DILI發(fā)病特點(diǎn)的對(duì)比總結(jié)低氧條件對(duì)DILI發(fā)病的可能影響因素.

實(shí)驗(yàn)方法

本文對(duì)出院患者臨床資料進(jìn)行回顧性數(shù)據(jù)分析以得出結(jié)論.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本篇論文的研究達(dá)到了試驗(yàn)?zāi)繕?biāo),通過回顧性分析得出,青海地區(qū)DILI主要發(fā)病年齡在40-59歲,與非低氧地區(qū)相比,年齡更趨于年輕化.排在前三位引起肝損傷的藥物是中藥、感冒藥及藏藥,藏藥引起的肝損傷在其他地區(qū)報(bào)道較為少見.臨床表現(xiàn)無特異性,總體預(yù)后好,年齡、民族、初始白蛋白水平、凝血酶原時(shí)間是預(yù)后的危險(xiǎn)因素.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn),藏藥所致肝損傷在青海地區(qū)常見,40-59歲中年人更易發(fā)生DILI.提出低氧條件可能影響DILI的發(fā)病特點(diǎn)的新理論.本研究結(jié)果顯示中藥、感冒藥仍然是引起DILI最常見藥物、臨床表現(xiàn)無特異性、治療方面多種保肝藥物聯(lián)合應(yīng)用并不能改善預(yù)后.對(duì)現(xiàn)有的DILI內(nèi)容提出藏藥引起肝損傷不容忽視,提出低氧條件對(duì)DILI的影響的假說,并通過數(shù)據(jù)分析及對(duì)比證實(shí).

展望前景

本研究尚有不足之處,未能納入多家醫(yī)院資料進(jìn)行分析研究,未來研究的方向可以從基礎(chǔ)試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比分析,并嘗試探討低氧對(duì)DILI發(fā)病的影響機(jī)制.