免疫與炎癥對(duì)破骨細(xì)胞分化的影響

張益祥 譚心辰 吳耀持

摘 要 破骨細(xì)胞是骨吸收細(xì)胞，來源于造血前體細(xì)胞，需巨噬細(xì)胞集落核因子κB（NF-κB）的刺激因子和受體激活劑配體（RANKL）才能生存、增殖、分化和激活。RANKL與其受體RANK的結(jié)合觸發(fā)破骨細(xì)胞前體分化為破骨細(xì)胞。目前，可以明確的是破骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞是受到共同調(diào)控的，破骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞不僅有著共同的祖細(xì)胞，而且還有著許多共同調(diào)節(jié)因子，如NF-κB配體的受體激活劑，腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ）。因此，炎癥情況下所產(chǎn)生的一系列免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子以及酶對(duì)破骨細(xì)胞的分化都會(huì)產(chǎn)生多且復(fù)雜的影響。在炎癥情況下，RANKLRANK-骨保護(hù)素（OPG）系統(tǒng)會(huì)受到較多影響。全文綜述免疫與炎癥及在炎癥情況下RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)調(diào)控破骨細(xì)胞分化的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 破骨細(xì)胞；免疫；炎癥；RANKL-RANK-OPG通路

中圖分類號(hào)：R329.2+8 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）14-0030-04

Effects of immunity and inflammation on osteoclast differentiation

ZHANG Yixiang1， TAN Xinchen1， WU Yaochi2（1. Faculty of Basic Medicine of Medical School of Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 2. Department of Traumatology for Acupuncture and Massage of the Sixth Peoples Hospital， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Osteoclasts are bone-resorbing cells derived from hematopoietic precursor cells which require macrophage colony-stimulating factor of nuclear factor kappa B（NF-κB） and receptor activator of NF-κB ligand（RANKL） for survival， proliferation， differentiation， and activation. Binding of RANKL to its receptor activator of NF-κB（RANK）， triggers osteoclast precursors differentiation into osteoclasts. At present， it is now clear that osteoclasts and immune cells are co-regulated， and they not only share common progenitor cells， but also have many co-regulators， such as RANKL， tumor necrosis factor α（TNF-α） and interferon γ（IFN-γ）. Therefore， a series of immune cells， cytokines and enzymes produced under inflammatory conditions have massive and complex effects on the differentiation of osteoclasts. In the case of inflammation， the RANKL-RANK-OPG system is more affected. This article reviews the research progress of immune and inflammation， and the regulation of osteoclast differentiation by RANKL-RANK-OPG system under the condition of inflammation.

KEY WORDS osteoclasts； immunity； inflammation； RANKL-RANK-OPG pathway

破骨細(xì)胞作為人體內(nèi)十分重要的細(xì)胞，其生成和分化異常對(duì)骨疾病乃至口腔疾病都有很大的影響，因此了解不同環(huán)境下破骨細(xì)胞的分化情況對(duì)于這些疾病的再認(rèn)識(shí)有著十分重要的作用。破骨細(xì)胞的分化是由諸多分子共同參與的過程，其中任何一種因子、受體、配體受到影響都可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果。炎癥與免疫是一個(gè)相輔相成的過程，許多免疫細(xì)胞介導(dǎo)了炎癥過程。對(duì)于炎癥而言，其本身所產(chǎn)生的一系列炎癥物質(zhì)如環(huán)氧合酶-2（COX-2），對(duì)微環(huán)境的改變會(huì)影響破骨細(xì)胞的分化。免疫反應(yīng)產(chǎn)物與破骨細(xì)胞不僅有共同的祖細(xì)胞，而且有許多相同的調(diào)控因子。破骨細(xì)胞來源于骨髓造血干細(xì)胞，是骨質(zhì)破壞的重要參與者。由細(xì)胞核因子kB（NF-kB）受體活化因子配體（receptor activator of NF-kB ligand，RANKL）、NF-kB受體活化因子（receptor activator of NF-kB，RANK）和骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）組成的RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)在骨代謝中調(diào)節(jié)著破骨細(xì)胞的分化、發(fā)育及功能。本文綜述在炎癥環(huán)境下RANKLRANK-OPG系統(tǒng)調(diào)控破骨細(xì)胞分化的研究進(jìn)展。

1 免疫與炎癥

當(dāng)各種外源性和內(nèi)源性損傷因子作用于機(jī)體，造成器官、組織和細(xì)胞損傷時(shí)，機(jī)體局部和全身會(huì)發(fā)生一系列復(fù)雜反應(yīng)，以局限和消滅損傷因子，清除和吸收壞死組織和細(xì)胞，并修復(fù)損傷，機(jī)體這種復(fù)雜的以防御為主的反應(yīng)稱為炎癥。越來越多的研究表明，幾乎所有慢性疾病的發(fā)生都與炎癥有著或多或少的聯(lián)系，而且免疫細(xì)胞亦參與并貫穿著炎癥過程。在機(jī)體受損時(shí)，體內(nèi)淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞等因子均會(huì)參與炎癥反應(yīng)[1]，并受脂質(zhì)介體（類花生酸，前列腺素）、趨化因子和炎癥因子[腫瘤壞死因子（TNF）α，白細(xì)胞介素（IL）1β和IL6]的轉(zhuǎn)導(dǎo)協(xié)調(diào)，在各種細(xì)胞因子激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，最主要的是RANKL-RANK-OPG途徑。NF-κB家族包括蛋白P50（P105/NF-κB1）、P52（P100/NF-κB2）、P65（RelA）、RelB和c-Rel蛋白的同型和異型二聚體。該家族在所有細(xì)胞類型中普遍表達(dá)，并調(diào)節(jié)必需的細(xì)胞應(yīng)答，包括存活、分化、凋亡和自噬。其主要機(jī)制是細(xì)胞因子與同源細(xì)胞表面受體結(jié)合，觸發(fā)由受體介導(dǎo)的構(gòu)象變化，進(jìn)而導(dǎo)致銜接蛋白和激酶在胞質(zhì)受體基序附近募集。

2 炎癥對(duì)破骨細(xì)胞分化的影響

破骨細(xì)胞分化的通路有許多，但炎癥條件下對(duì)破骨細(xì)胞分化影響較大的是RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)。該系統(tǒng)中的RANKL蛋白的作用是調(diào)控骨吸收，存在于骨細(xì)胞、增生軟骨細(xì)胞的腫瘤壞死因子（TNF）家族，大部分由成骨細(xì)胞和T細(xì)胞形成，有膜結(jié)合和溶解兩種形式，前者對(duì)破骨細(xì)胞形成的作用比后者更為強(qiáng)烈[2]。RANK蛋白的作用是誘導(dǎo)破骨細(xì)胞成熟的細(xì)胞因子，存在于單核和巨噬細(xì)胞的TNFR家族。OPG蛋白的作用是抑制骨吸收，增加骨皮質(zhì)、密度和強(qiáng)度，由380個(gè)氨基酸組成，是TNF受體家族的可溶性蛋白。OPG基因在肺、心臟、腎和骨骼等組織中均有表達(dá)[3]。與OPG一起被發(fā)現(xiàn)的還有OPG配體（OPGL）和破骨細(xì)胞分化因子（ODE）。OPGL和ODE都是TNF家族的OPG配體，可幫助OPG抑制破骨細(xì)胞生成。研究發(fā)現(xiàn)RANK主要與RANKL結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟，而OPG因子通過一定正性調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、雌激素等或負(fù)性調(diào)節(jié)因子前列腺素E2（PGE2）、糖皮質(zhì)激素等的激活競(jìng)爭(zhēng)抑制RANK與RANKL的結(jié)合，促進(jìn)其與RANKL結(jié)合，從而遏制破骨細(xì)胞分化，多以O(shè)PGRANKL的濃度比體現(xiàn)抑制破骨細(xì)胞分化及誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞凋亡的能力[4]。RANKL-RANK途徑也被確定為不同病理情況下骨更新的關(guān)鍵因素[5-6]，會(huì)受到以下因素影響。

2.1 致炎性介質(zhì)COX-2

體外實(shí)驗(yàn)表明，用炎性因子（如IL-1和TNF-α）刺激，可使COX-2表達(dá)增加。COX-2在破骨細(xì)胞分化中的作用主要是通過刺激PGE2實(shí)現(xiàn)。PGE2可通過刺激成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞或直接刺激破骨細(xì)胞祖細(xì)胞影響炎癥誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成和分化[7]；但也可反過來通過誘導(dǎo)COX-2擴(kuò)增自身產(chǎn)量。PGE2在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞譜系細(xì)胞上均具有受體，通過上調(diào)RANKL的表達(dá)和抑制OPG的表達(dá)間接刺激破骨細(xì)胞分化。PGE2的過量生成可能導(dǎo)致骨骼吸收增加，而PGE2的缺乏則可能使骨生成反應(yīng)失衡。

2.2 T細(xì)胞

T細(xì)胞可以分泌破骨細(xì)胞生成刺激因子RANKL和M-CSF。Th1細(xì)胞表達(dá)的標(biāo)志性分子IFN-γ是重要的炎癥因子，已證實(shí)能顯著降低破骨細(xì)胞前體CXCR4的表達(dá)[8-9]，從而抑制破骨細(xì)胞形成。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4，這是一種多功能、多效性的細(xì)胞因子，可通過減少RANKL、RANK表達(dá)和增加OPG表達(dá)影響RANKLRANK-OPG系統(tǒng)，從而抑制破骨細(xì)胞分化[8，10]。Th17細(xì)胞是一個(gè)相對(duì)較新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞，可刺激破骨細(xì)胞生成。Th17細(xì)胞有IL-23受體，該受體與IL-23結(jié)合后可通過刺激IL-17分泌誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成[11]，并增強(qiáng)基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá)，Th17細(xì)胞分泌的RANKL水平和活性更高。此外，IL-17促進(jìn)了炎性因子的產(chǎn)生，如TNF-α，IL-6和IL-1，這些炎性因子上調(diào)RANKL表達(dá)，從而通過與RANKL信號(hào)的協(xié)同作用激活破骨細(xì)胞前體細(xì)胞。除了Th17細(xì)胞，Treg細(xì)胞亞群是CD4+T細(xì)胞的另一個(gè)特征性亞群，對(duì)預(yù)防自身免疫性疾病至關(guān)重要，可直接通過CTLA-4抑制破骨細(xì)胞的形成、分化和功能，并間接通過TGF-β，IL-4和IL-10抑制破骨細(xì)胞[12]。CD8+T細(xì)胞對(duì)骨骼具有保護(hù)作用，與RANKL一起表達(dá)大量OPG，以抑制破骨細(xì)胞生成。FoxP3是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)志物，破骨細(xì)胞誘導(dǎo)的FoxP3+CD8 T細(xì)胞分泌抑制破骨細(xì)胞活性的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞不直接影響破骨細(xì)胞的存活，但可作用于成熟的破骨細(xì)胞抑制肌動(dòng)蛋白環(huán)形成。此外，F(xiàn)oxP3+CD8 T細(xì)胞還可以分泌IFN-γ和CTLA-4，抑制破骨細(xì)胞形成。

2.3 TNF-α

TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，活化的T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和軟骨細(xì)胞也能分泌。TNF-α主要有三方面作用，第一是促進(jìn)成熟的造血干細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞；第二是增加巨噬細(xì)胞和干細(xì)胞中RANK和RANKL水平；第三是促進(jìn)RANKL與其受體RANK結(jié)合從而激活。此外，在TRAF6-/-OC前體中，通過RANKL誘導(dǎo)TRAF3的自噬降解，TNF-α誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成被上調(diào)。因此，RANKL還可以通過不依賴TRAF6的信號(hào)通路增強(qiáng)TNF-α誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成。

2.4 IL-6

IL-6與成骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá)密切相關(guān)，可促進(jìn)成骨細(xì)胞上的RANKL表達(dá)增加，從而刺激破骨細(xì)胞的形成和骨吸收，但其水平受到性激素的影響。實(shí)驗(yàn)表明用IL-6、IL-6R處理成骨細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的RANKL。同時(shí)，Janus激酶2（JAK2）的磷酸化和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）的激活也與RANKL水平相關(guān)[13]。此外，IL-6還顯示出不通過RANKL的獨(dú)立機(jī)制刺激骨吸收[14]。這是由于IL-6，TGF-β和IL-1可以參與T細(xì)胞分化使之分化為Th-17，Th17可以直接促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[15]。除了可以促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，IL-6還可以抑制破骨細(xì)胞生成。研究表明，IL-6可以直接作用于源自人和小鼠骨髓的CD14+細(xì)胞，并刺激骨髓前體細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，從而抑制了破骨細(xì)胞的形成[16-17]。

2.5 其他細(xì)胞因子

淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子不同程度地影響骨骼代謝，IL-1、IL-3、IL-7、IL-11、IL-15和IL-17不僅促進(jìn)破骨細(xì)胞的產(chǎn)生，同時(shí)也促進(jìn)表達(dá)RANKL的成骨細(xì)胞的表達(dá)。IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN-γ直接或間接抑制RANKL信號(hào)[18]，其中IL-10是重要的抗炎因子，其下調(diào)使炎癥因子的表達(dá)增加，從而抑制炎癥因子介導(dǎo)的破骨細(xì)胞激活。IL-10可上調(diào)OPG的分泌并下調(diào)RANKL和CSF-1的表達(dá)，從而抑制破骨細(xì)胞的分化成熟。有研究發(fā)現(xiàn)，在骨質(zhì)疏松癥中起主要作用的還有IL-31和IL-33。骨質(zhì)疏松癥中IL-31的表達(dá)增加，通過誘導(dǎo)趨化因子和促炎性破骨細(xì)胞生成素刺激骨吸收，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞前體從骨髓中募集、分化和激活[19]。此外，代表對(duì)骨保護(hù)有十分重要作用的IL-33有著抗破骨細(xì)胞作用[20]。

2.6 其他免疫細(xì)胞

B細(xì)胞和漿細(xì)胞是OPG的主要來源，OPG是 RANKL的可溶性誘餌受體，競(jìng)爭(zhēng)性與RANKL結(jié)合，從而阻斷RANKL與RANK的結(jié)合，消除RANKL對(duì)破骨細(xì)胞的作用。B細(xì)胞產(chǎn)生的OPG有益于維持RANKL/ RANK/OPG之間的平衡，從而保持骨骼代謝的平衡。在人類免疫缺陷病毒（HIV）中，B細(xì)胞和T細(xì)胞的變化導(dǎo)致成骨細(xì)胞中OPG下調(diào)，并導(dǎo)致破骨細(xì)胞的產(chǎn)量與RANKL水平之間失衡。此外，B細(xì)胞可通過產(chǎn)生TNF-α和TNF-β刺激破骨細(xì)胞形成，而通過產(chǎn)生OPG、IFN-γ和TGF-β抑制破骨細(xì)胞形成。

NK細(xì)胞能夠表達(dá)RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF），有研究表明當(dāng)滑膜NK細(xì)胞與單核細(xì)胞在體外共同培養(yǎng)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致單核細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞[21]。在正常情況下，DC不參與骨骼重塑。但在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病理?xiàng)l件下，DC可以與RANKL/RANK途徑相互作用，并通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能間接參與由炎癥因素引起的骨丟失過程。并且在存在M-CSF和RANKL的情況下，源自血液?jiǎn)魏思?xì)胞的DC可以分化為破骨細(xì)胞，提示DC也可以直接影響骨形成[22]。在炎癥的病理?xiàng)l件下，中性粒細(xì)胞對(duì)炎癥信號(hào)作出反應(yīng)并在炎癥部位積聚。盡管嗜中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是合成能力有限的短壽命細(xì)胞，但活化的嗜中性粒細(xì)胞在炎癥部位和脂多糖（LPS）刺激后均強(qiáng)烈表達(dá)高水平的RANKL[23-24]，表明中性粒細(xì)胞也能夠通過介導(dǎo)RANKL表達(dá)激活破骨細(xì)胞骨吸收[25]。

3 總結(jié)和展望

由于免疫系統(tǒng)參與貫穿著炎癥過程，免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞都或多或少會(huì)對(duì)破骨細(xì)胞的分化產(chǎn)生影響，炎癥性T細(xì)胞亞群可以觸發(fā)破骨細(xì)胞的形成，B細(xì)胞、NK細(xì)胞、IL以及由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α也都可以通過影響RANKL-RANKOPG系統(tǒng)影響破骨細(xì)胞的分化。這其中上調(diào)因子主要有COX-2、Th17、TNF-α、IL-1、IL-3、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15、IL-17、IL-31以及NK細(xì)胞，下調(diào)因子有T細(xì)胞、TGF-β、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN-γ。從而可見，凡是能對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生影響的因素幾乎都繞不開RANKL、RANK和OPG這3個(gè)受體、配體。

在臨床上，骨代謝平衡遭到破壞會(huì)導(dǎo)致一系列疾病。骨代謝包括骨形成和骨吸收，兩者只有維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，骨組織才具備正常的形態(tài)和功能。而骨吸收與破骨細(xì)胞有著十分密切的關(guān)系，當(dāng)破骨細(xì)胞被過度激活時(shí)，骨吸收的程度便會(huì)加劇，患者可能會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)局部骨破壞或全身性骨丟失[26]。強(qiáng)直性脊柱炎（AS）作為一種慢性炎癥性疾病，病程中患者關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重，存在明顯的骨質(zhì)丟失，患者血清中OPG和可溶性RANKL（sRANKL）表達(dá)升高，與體質(zhì)指數(shù)和骨代謝生化指標(biāo)（ALKP）呈負(fù)相關(guān)，sRANKL/OPG比率升高，與腰椎密度呈負(fù)相關(guān)，RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)失衡，最終導(dǎo)致AS患者骨量減少和骨質(zhì)疏松[27-28]。在預(yù)防和治療骨溶解疾病中，OPG、RANK—Fc和抗RANKL抗體等均是針對(duì)RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)的理想靶點(diǎn)。同時(shí)，外源性的OPG、抗RANKL抗體、RANK—Fc及Fc—OPG融合蛋白等拮抗劑能夠有效地抑制RANKL對(duì)破骨細(xì)胞的作用。因此，研究炎癥條件下RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)對(duì)破骨細(xì)胞的作用機(jī)制，不僅為闡明AS的發(fā)生機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，而且為包括AS在內(nèi)的炎癥性骨關(guān)節(jié)病的治療開辟了廣闊的前景。

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