子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌中錯配修復(fù)基因表達(dá)與臨床病理及相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)系

王露　陳思敏　趙蘇蘇　章宜芬

摘要：目的? 分析錯配修復(fù)（MMR）基因（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）的表達(dá)與子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌臨床病理及ER、PR、p53、Ki-67、p16蛋白免疫組化表達(dá)的關(guān)系，探討MMR基因及其他基因?qū)ψ訉m內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的作用。方法? 收集2016年8月～2019年10月我院診治的53例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的臨床病理資料，應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測癌組織中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、ER、PR、Ki-67、p16、p53的表達(dá)水平，分析癌組織中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6的表達(dá)及其與臨床病理、ER、PR、p53、Ki-67、p16表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果? ①53例癌組織樣本中MLH1、PMS2、MSH2、MSH6發(fā)生缺失表達(dá)的模式中，MLH1/PMS2缺失、MSH2/MSH6正常表達(dá)者最常見，其次是MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表達(dá)者， MLH1/PMS2/ MSH2/MSH6四個基因全部缺失表達(dá)僅1例;②MLH1/PMS2缺失、MSH2/MSH6正常表達(dá)者癌組織呈中分化者較多，而MMR基因全部正常表達(dá)者癌組織呈低分化者較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表達(dá)者腫塊相對較大，p16表達(dá)呈陽性者相對較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;MLH1/PMS2/ MSH2/MSH6四個基因全部缺失表達(dá)者的癌組織為低分化，ER、PR均陰性表達(dá)。結(jié)論? 發(fā)生MMR蛋白缺失的子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌癌組織中，MLH1/PMS2缺失表達(dá)及MSH2/MSH6正常表達(dá)者最常見，MLH1/PMS2缺失表達(dá)及MSH2/MSH6正常表達(dá)的患者癌組織多為中分化，MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表達(dá)的患者腫塊相對較大，p16表達(dá)呈陽性者較多。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌;錯配修復(fù)基因;ER;PR;Ki-67;p16;p53

中圖分類號：R737.33? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.019

文章編號：1006-1959（2020）14-0061-06

Relationship Between Mismatch Repair Gene Expression and Clinicopathology

and Related Gene Expression in Endometrioid Endometrial Carcinoma

WANG Lu，CHEN Si-min，ZHAO Su-su，ZHANG Yi-fen

（Department of Pathology，Jiangsu Provincial Traditional Chinese Medicine Hospital，Nanjing 210000，Jiangsu，China）

Abstract：Objective? To analyze the relationship between the expression of mismatch repair （MMR） genes （MLH1， PMS2， MSH2， MSH6） and clinicopathology of endometrioid endometrial cancer and immunohistochemical expression of ER， PR， p53， Ki-67， p16 proteins to explore the role of MMR genes and other genes in the development of endometrioid endometrial cancer.Methods? The clinical and pathological data of 53 patients with endometrioid adenocarcinoma diagnosed and treated in our hospital from August 2016 to October 2019 were collected. Immunohistochemistry was used to detect MLH1， PMS2， MSH2， MSH6， ER， PR， Ki-67， p16， p53 expression levels， analysis of MLH1， PMS2， MSH2， MSH6 expression in cancer tissues and its relationship with clinicopathology， ER， PR， p53， Ki-67， p16 expression.Results? ①Among the 53 cancer tissue samples， MLH1， PMS2， MSH2， and MSH6 were found to be expressed in the missing pattern. MLH1/PMS2 deletion and MSH2/MSH6 normal expression were the most common， followed by MSH2/MSH6 deletion， MLH1/PMS2 normal expression，only one case of MLH1/PMS2/MSH2/MSH6 all four genes were deleted and expressed;②MLH1/PMS2 deletion， MSH2/MSH6 normal expression cancer tissues were more differentiated， and all MMR gene normal expression cancer tissues were poorly differentiated， the difference was statistically significant （P<0.05）; MSH2/MSH6 those with deletion and normal expression of MLH1/PMS2 are relatively large， and those with positive expression of p16 are relatively large， the difference was statistically significant （P<0.05）; cancer tissues of those with all four genes lacking expression of MLH1/PMS2/MSH2/MSH6 For poor differentiation， ER and PR are negatively expressed.Conclusion? Among endometrioid endometrial carcinoma tissues with MMR protein deletion， MLH1/PMS2 deletion expression and MSH2/MSH6 normal expression are the most common. Patients with MLH1/PMS2 deletion expression and MSH2/MSH6 normal expression are mostly in patients with moderate differentiation， MSH2/MSH6 deletion， and normal expression of MLH1/PMS2， the tumor mass is relatively large， and p16 expression is positive.

抑癌基因P53有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、抑制細(xì)胞生長、誘導(dǎo)調(diào)亡的作用，是目前與人類腫瘤研究相關(guān)性最高的基因之一，通過多途徑參與EC的發(fā)生發(fā)展。P53可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，使出現(xiàn)DNA損傷的細(xì)胞生長停滯于G1期，從而有利細(xì)胞啟動自身修復(fù)機(jī)制。本研究中，p53錯義突變表達(dá)11例，占23.91%，無義突變表達(dá)1例，占2.17%，野生型表達(dá)34例占73.91%。而在MMR基因缺失表達(dá)的標(biāo)本中，p53錯義突變表達(dá)占16.67%，野生型占77.78%，提示在子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌中MMR蛋白與P53蛋白可能沒有相關(guān)性。

抑癌基因p16在許多腫瘤中均有高頻率純合子缺失[5，17]，p16故又稱為多腫瘤抑制基因（MTSI）。p16基因作用于CDK4、cyclin D1 、Rb 的通路，從而調(diào)節(jié)Rb蛋白阻止細(xì)胞超常增殖。當(dāng)p16基因發(fā)生突變或缺失時可使細(xì)胞發(fā)生分裂增殖，繼發(fā)腫瘤形成發(fā)展。p16缺失可為腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移提供生長優(yōu)勢[18]。本研究中，p16 表達(dá)為（-）者3例，占7.89%、（1+）者25例，占65.79%、（2+）者8例，占21.05%、（3+）者2例，占5.26%;在MMR基因缺失表達(dá)的標(biāo)本中，p16 表達(dá)為（-）者未見、（1+）者7例，占63.63%、（2+）者4例，占36.36%、（3+）者未見，其中MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表達(dá)者p16表達(dá)陽性者（2+）相對較多;根據(jù)這一結(jié)果，可以推測其發(fā)生有兩種可能，一種是MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表達(dá)者可能會存在p16代償性表達(dá)的修復(fù)從而抑制MMR蛋白導(dǎo)致的細(xì)胞異常增殖;另一種是MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表達(dá)者通常p16不會發(fā)生缺失。

Ki-67與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，是一種約395 kD 的核抗原[19]，是研究細(xì)胞增殖活性的最常用的重要指標(biāo)。除G0期和 G1早期之外的其他各期都有Ki-67的表達(dá)，M 期可達(dá)高峰。腫瘤組織中Ki-67抗原表達(dá)可反映其增殖活性，與腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)[20，21]，Ki-67的表達(dá)能較好的成為腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期提示指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，最常見的兩種MMR蛋白缺失表達(dá)模式與Ki-67的表達(dá)無統(tǒng)計學(xué)意義，提示癌細(xì)胞增殖活性強(qiáng)弱與錯配修復(fù)基因表達(dá)是否正常的關(guān)系并不是很大，這些增殖活性相對較高的組織并沒有錯配修復(fù)基因的缺失，說明其活性高可能是由于其他基因的改變導(dǎo)致。而其中1例4種MMR蛋白均缺失表達(dá)病例的其Ki-67呈強(qiáng)陽性表達(dá)，顯示出很強(qiáng)的增殖活性，通常差分化的腫瘤增殖活性比較高，而該例患者的分化很差，Ki-67也是表現(xiàn)為強(qiáng)陽性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生MMR蛋白缺失的子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌癌組織中，MLH1/PMS2缺失表達(dá)及MSH2/MSH6正常表達(dá)者最常見。MLH1/PMS2缺失表達(dá)及MSH2/MSH6正常表達(dá)這一模式的病例的癌組織多為中分化;MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表達(dá)者腫塊相對較大以及p16表達(dá)呈明顯陽性者相對較多;提示癌組織為中等分化的病例發(fā)生MLH1/PMS2缺失表達(dá)及MSH2/MSH6正常表達(dá)的幾率較大，腫塊越大以及p16呈明顯表達(dá)者發(fā)生MSH2/MSH6缺失、MLH1/PMS2正常表達(dá)的機(jī)率越大。4個MMR基因同時缺失表達(dá)的癌組織為低分化、ER及PR均陰性表達(dá);可能提示子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌分化程度越低及癌組織ER、PR 陰性表達(dá)時，4種MMR基因同時缺失表達(dá)發(fā)生機(jī)率越高，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行驗證。

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收稿日期：2020-04-14;修回日期：2020-05-03

編輯/成森

作者簡介：王露（1984.11-），女，江蘇鎮(zhèn)江人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事臨床病理診斷工作

通訊作者：章宜芬（1971.10-），女，安徽安慶人，博士，主任醫(yī)師，副教授，主要從事臨床病理診斷工作