108例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后因素分析△

段樺，胡凱文，崔慧娟，彭艷梅，邱鈺芹，李嬙，張靜怡，張旭，申文

1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078

3中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

全球癌癥統(tǒng)計(jì)顯示每年新發(fā)和死亡肺癌病例分別為124萬和109萬例[1]，中國最新的數(shù)據(jù)分別為73.3萬和59.1萬例[2]，均居首位，造成了極大的社會負(fù)擔(dān)，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%。美國《監(jiān)測、流行病學(xué)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)庫》統(tǒng)計(jì)肺癌的平均診斷年齡為70歲，平均死亡年齡為72歲，65～74歲是最高發(fā)的年齡段，65歲以上人群總發(fā)病率和病死率分別為70.0%和72.8%，這一人群治療現(xiàn)狀堪憂[3]。老年患者因高齡、合并癥多、免疫力低下等原因，接受手術(shù)、放化療、免疫治療等機(jī)會相對較少，目前高質(zhì)量臨床試驗(yàn)也將老年尤其是70歲以上患者排除在外，故尚缺乏老年人群的生存數(shù)據(jù)。隨著中國人口老齡化加劇，這一人群會逐漸增多，本研究回顧性分析108例65歲以上晚期NSCLC患者的生存情況，并探索其預(yù)后因素，以期為老年NSCLC患者的治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月至2017年6月中日友好醫(yī)院收治的原發(fā)Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)病理檢查確診為NSCLC；②確診時(shí)參照國際肺癌研究協(xié)會2009年第7版[4]肺癌臨床分期為Ⅲb/Ⅳ期；③確診時(shí)年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1年內(nèi)合并其他惡性腫瘤；②病歷資料不完整。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入108例老年NSCLC患者，年齡65～86歲，中位年齡72歲；男性62例，女性46例；吸煙者42例，不吸煙者66例；腫瘤分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期98例；病理類型：腺癌77例，鱗狀細(xì)胞癌29例，大細(xì)胞癌1例，腺鱗癌1例。

1.2 治療方法

化療方案參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，常用吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑或卡鉑；靶向治療為第一代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI），包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。有效中藥治療定義為每月至少連續(xù)服用14天，累計(jì)服用時(shí)間超過3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

對患者年齡、性別、腫瘤分期、治療前美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、初始轉(zhuǎn)移部位、初始合并癥、原發(fā)位置以及是否接受化療、全身放療、腦部放療、肺部放療、肺部手術(shù)、靶向治療、中藥治療等進(jìn)行單因素分析，對單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)意義的變量行多因素分析。

1.4 隨訪

查閱病歷資料與隨訪同步進(jìn)行，通過電話、門診等方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪日期為2018年12月31日，總生存期（overall survival，OS）指確診日期至死亡或末次隨訪日期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，多因素分析采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

截至末次隨訪時(shí)間，隨訪時(shí)間14～74個(gè)月，中位隨訪時(shí)間43個(gè)月，死亡84例（77.8%），生存21例（19.4%），失訪3例（2.8%）。所有患者中位生存期為21.1個(gè)月，1年生存率為66.7%，2年生存率為41.7%，3年生存率為29.1%，5年生存率為13.2%。（圖1）

圖1108 例老年晚期NSCLC 患者的生存曲線

2.2 預(yù)后因素分析

2.2.1 單因素分析 年齡、性別、吸煙史、腫瘤分期、初始骨轉(zhuǎn)移、初始腎上腺轉(zhuǎn)移、初始心包積液、原發(fā)位置、延遲治療、化療、全身放療、腦部放療、肺部放療與生存期無關(guān)（P＞0.05）。ECOG評分、病理類型、初始腦轉(zhuǎn)移、初始胸腔積液、肺部手術(shù)、EGFR敏感突變、靶向治療、中藥治療與生存期有關(guān)（P＜0.05）。（表1）

表1 老年晚期NSCLC患者生存期影響因素的單因素分析（n=108）

續(xù)（表1）

2.2.2 多因素分析 將單因素分析結(jié)果有意義的因素進(jìn)一步納入Cox模型，多因素分析結(jié)果顯示：病理類型、初始腦轉(zhuǎn)移、初始胸腔積液、肺部手術(shù)、中藥治療是老年晚期NSCLC患者生存期的影響因素（P＜0.05）。鱗狀細(xì)胞癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是腺癌患者的1.949倍（P=0.017）；初始無腦轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是有腦轉(zhuǎn)移患者的0.391倍（P=0.003）；初始無胸腔積液患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是有胸腔積液患者的0.454倍（P=0.001）；未行肺部手術(shù)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是手術(shù)患者的2.585倍（P=0.015）；未接受中藥治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是接受患者的2.246倍（P=0.002）。（表 2）

表2 老年晚期NSCLC患者生存期影響因素的多因素分析

3 討論

近年來，隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，體檢意識的加強(qiáng)，腫瘤已經(jīng)成為一個(gè)普遍疾病。肺癌仍是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，一半以上患者診斷時(shí)超過65歲[5]，且這一人群日益增多[6]。老年患者具備合并癥多、組織器官功能下降、藥物代謝減慢等特點(diǎn)，故大量以晚期NSCLC為研究對象的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)均將老年患者排除在外，這一人群的生存情況及預(yù)后因素并沒有定論。

本研究發(fā)現(xiàn)老年晚期NSCLC患者中位生存期達(dá)21.1個(gè)月，這一結(jié)果較全身化療的8～10個(gè)月延長，較靶向治療的21～27個(gè)月略短[7-9]，考慮入組患者并非只接受化療或靶向治療某一種單一治療，故該生存期符合目前研究現(xiàn)狀，可見年齡并不是主要影響因素，且本研究將年齡以5歲為間隔劃為4段，也未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究單因素分析顯示：ECOG評分、病理類型、初始腦轉(zhuǎn)移、初始胸腔積液、肺部手術(shù)、EGFR敏感突變、靶向治療、中藥治療與生存期有關(guān)，Cox多因素分析結(jié)果顯示：病理類型、初始腦轉(zhuǎn)移、初始胸腔積液、肺部手術(shù)、中藥治療是老年晚期NSCLC患者生存期的影響因素。

老年人常合并多種疾病，研究表明65歲以上癌癥患者合并嚴(yán)重并發(fā)癥的概率為65歲以下人群的1.4倍，合并癥增多會對體力狀況產(chǎn)生影響，ECOG評分是腫瘤患者常用的體力狀況評分，張一卓等[10]、辛?xí)喳惖萚11]均發(fā)現(xiàn)ECOG評分是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，評分越高，預(yù)后越差，本研究單因素分析得到同樣結(jié)果，但在多因素分析中并未得到陽性結(jié)果。

全身化療是癌癥治療的基石，目前仍是多數(shù)晚期患者的一線選擇，但對于老年人群是否適用尚存在爭議。有研究證實(shí)，65歲以上晚期肺癌患者化療延長中位生存期33天，1年生存率為9%，認(rèn)為對條件適合的老年肺癌患者，不應(yīng)輕易放棄姑息性化療的機(jī)會[12]。但本研究中單因素、多因素分析均未發(fā)現(xiàn)全身化療對預(yù)后產(chǎn)生影響，可能與老年人耐受性差、藥物利用度低有關(guān)。在全身化療為主導(dǎo)治療的時(shí)代里，OS為8～10個(gè)月，2005年第一代EGFR-TKI的問世打破了這一瓶頸，徹底改變了NSCLC的治療模式，使無進(jìn)展生存期從原來的4.6～6.9個(gè)月延長至9.5～13.7個(gè)月，總生存期也延長至27個(gè)月左右[9]。EGFR突變中19外顯子del和21外顯子L858R為敏感突變，在亞裔、腺癌、不吸煙女性患者中多見。本研究單因素分析中腺癌患者較鱗狀細(xì)胞癌患者生存時(shí)間更長（23.6個(gè)月vs14.0個(gè)月），這與腺癌患者的敏感突變率更高，EGFRTKI治療起效有關(guān)。此外，攜帶EGFR敏感突變和接受靶向治療的患者能夠獲得更長的生存期，這均與既往研究相符合[13]，說明老年患者對于靶向治療同樣敏感。

老年晚期NSCLC患者由于自身原因，手術(shù)適應(yīng)證選擇相對嚴(yán)格，但高齡并不是絕對禁忌。手術(shù)仍然是可切除病灶的最佳治療方式，研究表明手術(shù)治療5年生存率明顯高于其他治療[14]，對于局部晚期的肺癌患者（T3N0～2期），手術(shù)也能帶來明顯獲益，并且年齡大于75歲的患者仍能獲益[15]。本研究發(fā)現(xiàn)接受肺部手術(shù)的患者生存期延長，近年來多項(xiàng)預(yù)后分析也發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象[11,13]。這部分患者中部分接受了微創(chuàng)治療，近年來有學(xué)者提出“腫瘤綠色治療”[16-17]理論，即以局部微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合中藥的治療模式，發(fā)現(xiàn)術(shù)后生存期達(dá)到18個(gè)月，遠(yuǎn)長于傳統(tǒng)化療，這說明手術(shù)在老年患者中可適用，對于體力尚可的患者，應(yīng)仔細(xì)評估有無接受手術(shù)的可能。

中藥從20世紀(jì)50年代開始與放化療配合應(yīng)用，大量研究證實(shí)中藥在腫瘤治療中發(fā)揮著減毒增效的作用，這一作用在老年人群中更加明顯[11,18]。本研究定義中藥治療時(shí)間不短于3個(gè)月，每次連續(xù)服藥不短于14天，排除了短期服藥這一混雜因素，同時(shí)老年人合并癥多，體力較差，機(jī)體狀況不利于與腫瘤細(xì)胞長線戰(zhàn)斗，通過服用辨證論治中藥，改善“癌”體質(zhì)即“土壤”，讓腫瘤細(xì)胞失去生長的適宜環(huán)境，從而延長生存期，應(yīng)盡可能給予老年患者中藥治療。

此外，多因素分析還發(fā)現(xiàn)初始合并腦轉(zhuǎn)移和胸腔積液的患者生存期較短，是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明20%～65%的肺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型[19]，另外研究發(fā)現(xiàn)首診伴腦轉(zhuǎn)移是影響晚期肺腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]，并且體力狀況對腦轉(zhuǎn)移預(yù)后也有影響[21]。第8版TNM分期[22]將合并惡性胸腔積液歸于M1a期，可見惡性胸腔積液對預(yù)后的影響。鄒華等[23]也發(fā)現(xiàn)Ⅳa期NSCLC的胸腔積液是否可控是影響疾病進(jìn)展及OS的獨(dú)立因素，胸腔積液通過壓迫肺臟及為轉(zhuǎn)移提供通路等多種途徑影響生存期。

綜上所述，雖然老年患者存在較多合并癥及化療減量和延期，但并未體現(xiàn)年齡對生存的影響。ECOG評分低、腺癌、無初始腦轉(zhuǎn)移和胸腔積液，接受肺部手術(shù)，存在EGFR敏感突變，接受靶向治療和中藥治療的患者生存期延長，并且病理類型、初始腦轉(zhuǎn)移、初始胸腔積液、肺部手術(shù)、中藥治療是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。但鑒于本研究為回顧性分析，可能存在信息不全面、偏倚等缺點(diǎn)，后期應(yīng)開展著眼于老年晚期NSCLC患者的高質(zhì)量前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。