帕瑞昔布鈉術(shù)前給藥對腹腔鏡子宮切除術(shù)后患者應(yīng)激反應(yīng)及血清miR-150、miR-155表達(dá)的影響

范冬燕 莊新元

江蘇盛澤醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院盛澤分院)(蘇州，215228)

腹腔鏡子宮切除術(shù)是許多婦科疾病的首選手術(shù)治療手段，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少且術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[1]。但術(shù)后會產(chǎn)生肩腹部脹痛及明顯機體應(yīng)激反應(yīng)，對治療效果及預(yù)后存在一定影響。采取有效和完善的手術(shù)鎮(zhèn)痛方案對減輕患者疼痛、應(yīng)激反應(yīng)及促進(jìn)恢復(fù)具有積極作用[2]。帕瑞昔布鈉具有選擇性高、鎮(zhèn)痛效果顯著且不良反應(yīng)低等特點。研究顯示帕瑞昔布鈉術(shù)前超前鎮(zhèn)痛可達(dá)到顯著減輕患者術(shù)后疼痛效果[3]。微小RNA(miRNA)可參與生物體細(xì)胞增殖和分化、凋亡、免疫和代謝、炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)性疼痛等生理過程[4]。但帕瑞昔布鈉使用方式和時間是否影響手術(shù)療效及與疼痛相關(guān)miRNA的表達(dá)水平仍需研究。本文使用帕瑞昔布鈉子宮切除術(shù)前給藥，探討其對患者疼痛、術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)、血清miR-150及miR-155表達(dá)水平的影響，為鎮(zhèn)痛藥物給藥方式及miRNA在診斷治療價值提供參考。

1 病例資料

1.1 基本資料

選取2015年1月-2018年1月本院行子宮切除術(shù)的患者86例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①入組前未接受過其他腹部手術(shù)；②對治療藥物沒有過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝腎功能嚴(yán)重異常；②近期有使用鎮(zhèn)痛藥物或存在慢性疼痛；③對治療藥物有過敏史；④伴有冠心病、高血壓或糖尿病；⑤存在免疫缺陷、惡性腫瘤或嚴(yán)重精神疾??；⑥妊娠或哺乳期。所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

隨機數(shù)字表法分為觀察組43例和對照組43例。兩組均于術(shù)前8、4h禁食禁水，術(shù)前給予長托寧0.5mg，0.4μg/kg舒芬太尼、0.05mg/kg咪唑安定以及0.3mg/kg依托咪酯麻醉誘導(dǎo)，待麻醉完成且患者肌肉松弛時行機械通氣，維持15次/min呼吸頻率和40mmHg呼氣末CO2分壓，并設(shè)置潮氣量8ml/kg。維持麻醉時以恒定速度輸注0.25μg/kg/min瑞芬太尼和0.05mg/kg/min異丙酚，并間斷性靜脈推注順式阿曲庫銨以維持患者肌松狀態(tài)；手術(shù)過程中根據(jù)患者血壓情況對瑞芬太尼調(diào)整使用劑量，手術(shù)完成時停止藥物輸注。觀察組于術(shù)前30min靜脈注射40mg帕瑞昔布鈉(輝瑞制藥有限公司)，手術(shù)結(jié)束前30min以1.0μg/kg給予枸椽酸芬太尼注射液；對照組則于手術(shù)結(jié)束前30min靜脈注射與觀察組相同劑量的帕瑞昔布鈉和枸椽酸芬太尼注射液。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1比較兩組手術(shù)情況包括手術(shù)時長、出血量、拔管時間、蘇醒時間，以及術(shù)前(T0)、切皮時(T1)及拔管時(T2)的舒張壓(DBP)、心率(HR)和收縮壓(SBP)變化情況。

1.3.2比較兩組疼痛評分和療效[6]分別于術(shù)后4、8、12、24h參照疼痛視覺評分量表(VAS)評價疼痛情況，0～10表示疼痛等級，疼痛程度與分?jǐn)?shù)呈正比。VAS減分率=(VASmax-VASmin)/VASmax×100%；分別將VAS減分率>50%、25%～50%和<25%判定為顯效、有效和無效，臨床治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.3比較兩組術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)分別于T0、T1及T2時取患者靜脈血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(北京索萊寶科技有限公司生產(chǎn)試劑盒)檢測血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)和皮質(zhì)醇(COR)水平，使用酶標(biāo)儀為賽默飛世爾科技有限公司生產(chǎn)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并計算各血清因子濃度。

1.3.4血清miR-150及miR-155測定分別于術(shù)后4、8、12、24h取空腹靜脈血清，細(xì)胞裂解后采用總RNA提取試劑盒(賽默飛世爾中國公司)提取血清總RNA，使用紫外分光光度計(UV)測定總RNA濃度，樣品A260/A280≥1.80視為合格。采用反轉(zhuǎn)錄試劑盒(賽默飛世爾中國公司)將總RNA反轉(zhuǎn)錄，分別得到模板單鏈cDNA，使用PCR試劑盒對cDNA進(jìn)行PCR。采用2-△△ct分別計算血清miR-150及miR-155相對表達(dá)量(RQ)[7]。

1.3.5藥物用量及不良反應(yīng)術(shù)后芬太尼使用總量及不良反應(yīng)發(fā)生，主要包括惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹、嗜睡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料

兩組年齡、體重、疾病類別、ASA分級等資料比較無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組手術(shù)情況

觀察組手術(shù)各時間點DBP、SBP、HR，手術(shù)時長、蘇醒時間、拔管時間和出血量與對照組比較均無差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)各時間點觀察指標(biāo)比較

2.3 兩組疼痛評分和臨床療效

觀察組患者術(shù)中4、8、12、24h疼痛VAS評分低于對照組，治療有效率高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組疼痛評分和療效比較

2.4 兩組術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)

兩組T1、T2時刻COR、IL-6水平均呈上升趨勢，但觀察組上升程度低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)水平比較

2.5 兩組血清miR-150及miR-155水平

兩組術(shù)后4、8、12、24h血清miR-150上升，miR-155水平下降，且觀察組變化小于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組術(shù)后不同時間點血清miR-150、miR-155水平比較

2.6 兩組疼痛程度與血清miR-150及miR-155水平相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，兩組患者疼痛程度均與血清miR-150、miR-155水平分別呈負(fù)相關(guān)和正相關(guān)(r=-0.852，P=0.002、r=0.846，P=0.004)。

2.7 兩組不良反應(yīng)情況

治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組相比無差異(P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

3 討論

腹腔鏡子宮切除術(shù)雖具有較多優(yōu)點，但手術(shù)仍會對機體造成創(chuàng)傷并誘導(dǎo)機體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，影響患者恢復(fù)[8]。超前鎮(zhèn)痛在一定程度上可減少其他鎮(zhèn)痛藥物使用量，促進(jìn)患者快速康復(fù)[9]。目前臨床常使用的超前鎮(zhèn)痛藥物包括非甾體類抗炎藥、阿片藥物以及局麻藥等。帕瑞昔布鈉作為一種COX-2抑制劑，不僅選擇性高、鎮(zhèn)痛效果顯著且不良反應(yīng)低，在手術(shù)鎮(zhèn)痛中廣泛使用[10]。研究顯示，術(shù)前半小時靜脈注射帕瑞昔布鈉，可在手術(shù)開始時達(dá)到血藥濃度峰值，對中樞抑制和鎮(zhèn)痛效果更佳[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組手術(shù)各時間點麻醉指標(biāo)與對照組均未見差異，但疼痛VAS評分低于對照組、治療有效率高于對照組。說明術(shù)前注射帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)，且不影響手術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)。主要是由于使用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛減少了傷害性刺激傳入中樞神經(jīng)，從而發(fā)揮更有效鎮(zhèn)痛效果，緩解患者術(shù)后疼痛。血清IL-6和COR是與人體機體應(yīng)激反應(yīng)程度有效評價指標(biāo)，機體在受到傷害性刺激時水平異常升高[12]。本研究兩組患者T1、T2時刻COR、IL-6水平均呈上升趨勢，但觀察組低于對照組，說明超前鎮(zhèn)痛可有效降低機體應(yīng)激反應(yīng)程度。主要是由于術(shù)前注射帕瑞昔布鈉，可更有效抑制手術(shù)過程COX-2水平和前列腺素合成過程，降低機體疼痛感受器敏感程度以及應(yīng)激反應(yīng)強度。治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率未見差異，說明帕瑞昔布鈉術(shù)前給藥未增加安全性問題。

近來有研究報道，miRNA在神經(jīng)性疼痛生理過程中也發(fā)揮重要調(diào)控作用，miR-150及miR-155作為miRNA的重要亞型與神經(jīng)性疼痛和炎性反應(yīng)存在緊密聯(lián)系[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后4、8、12、24h血清miR-150水平上升、miR-155水平下降，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，疼痛程度分別與血清miR-150、miR-155水平呈負(fù)相關(guān)和正相關(guān)。提示miR-150、miR-155水平對手術(shù)疼痛程度有提示意義。Rostami等[14]研究顯示Toll樣受體5(TLR5)是激活和誘導(dǎo)傷口發(fā)生炎癥反應(yīng)和神經(jīng)疼痛的重要介導(dǎo)因子，miR-150對TLR5表達(dá)具有抑制作用以平衡炎性反應(yīng)，從而緩解傷口疼痛；有研究報道m(xù)iR-155可抑制有炎癥介導(dǎo)抑制作用的細(xì)胞因子信號抑制物1和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶3信號通路[15]。故推測帕瑞昔布鈉可能通過干預(yù)TLR5和SOCS1、SGK3通路升高和調(diào)節(jié)血清miR-150、miR-155水平發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

綜上所述，帕瑞昔布鈉術(shù)前給藥臨床效果顯著，可減少患者術(shù)后其他鎮(zhèn)痛藥物使用量以及改善患者應(yīng)激反應(yīng)，降低血清miR-150和升高血清miR-155水平，且安全性良好。