二甲雙胍聯(lián)用枸櫞酸氯米芬檸檬酸鹽不同療程誘導(dǎo)PCOS排卵效果

蒯曉莉 藍(lán)傳泰 江慧英

浙江省泰順縣人民醫(yī)院(325500)

多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)病率達(dá)5%～10%[1]。誘導(dǎo)排卵是治療PCOS無(wú)排卵及不孕的主要方法，枸櫞酸氯米芬檸檬酸鹽(CC)是目前用于誘導(dǎo)PCOS排卵最廣泛的一線口服藥物，然而只有70%～85%患者對(duì)CC有反應(yīng)，妊娠率30%～40%[2]，相當(dāng)比例患者可出現(xiàn)CC抵抗，治療效果受限。胰島素抵抗、高胰島素血癥是PCOS常見(jiàn)表現(xiàn)，可抑制LH降調(diào)節(jié)作用，影響患者受孕。二甲雙胍是臨床常用胰島素增敏劑，可促進(jìn)CC的促排卵效果，應(yīng)用于CC抵抗PCOS患者。近年研究顯示，二甲雙胍合用CC可有效增加PCOS不孕婦女的排卵量，妊娠結(jié)局優(yōu)于CC單用[3]。盡管治療效果得到臨床廣泛肯定，但對(duì)二甲雙胍治療療程存在較大差異。既往研究中，二甲雙胍應(yīng)用時(shí)間4～12周，長(zhǎng)周期治療給患者帶來(lái)不便，且易導(dǎo)致乳酸中毒及胃腸道功能紊亂等并發(fā)癥。Hwu等[4]研究顯示，14d的超短治療方案也可顯著增加患者排卵率與妊娠率。本研究對(duì)二甲雙胍合用CC不同治療周期對(duì)PCOS不孕的治療效果進(jìn)行觀察。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2017年12月本院收治的胰島素合并CC抵抗的PCOS患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①子宮內(nèi)膜無(wú)異常，至少一側(cè)輸卵管通暢；②男方精液分析結(jié)果正常；③近6個(gè)月未接受促排卵或激素治療；④患者同時(shí)合并胰島素抵抗與CC抵抗；⑤經(jīng)輸卵管造影顯示至少輸卵管通暢；⑥患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)CC嚴(yán)重抵抗或存在嚴(yán)重的用藥禁忌證；②合并盆腔粘連或其他原因?qū)е碌母咝奂に匮Y；③低促性腺激素性性腺功能減退癥和卵巢功能衰竭；④合并高泌乳素血癥、先天性腎上腺增生及庫(kù)欣綜合征等。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核。

1.2 治療方法

采用數(shù)字隨機(jī)分組法分為長(zhǎng)療組、短療組及超短療組。3組均先行口服二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司,500mg/片), 1片/次，每天3次。①長(zhǎng)療組，在第1個(gè)月經(jīng)周期第4天開(kāi)始服用二甲雙胍，連續(xù)服用12周后，在第4個(gè)月經(jīng)周期第4天開(kāi)始服用枸櫞酸氯米芬膠囊(廣州康和藥業(yè)有限公司，50 mg/粒),連續(xù)服用5d；②短療組，在第1個(gè)月經(jīng)周期第4天開(kāi)始服用二甲雙胍，連續(xù)服用4周后，第2個(gè)月經(jīng)周期第4天開(kāi)始服用枸櫞酸氯米芬膠囊，劑量與持續(xù)時(shí)間與長(zhǎng)效組相同；③超短療組，在第2個(gè)月經(jīng)來(lái)臨前10天開(kāi)始服用二甲雙胍，第2個(gè)月經(jīng)周期第4天開(kāi)始服用枸櫞酸氯米芬膠囊，劑量、持續(xù)時(shí)間與長(zhǎng)效組相同，服用枸櫞酸氯米芬膠囊期間同時(shí)服用二甲雙胍，劑量不變。無(wú)月經(jīng)周期者可在任意一天開(kāi)始服藥。3組均在月經(jīng)周期第10天B超檢測(cè)卵泡發(fā)育情況，卵泡直徑≥18 mm時(shí)注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)3000～3500 U，連續(xù)觀測(cè)6個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

①卵泡發(fā)育，月經(jīng)第10天后B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，記錄卵泡數(shù)目及大小，連續(xù)觀測(cè)6個(gè)月經(jīng)周期，計(jì)算卵泡數(shù)目、大小的平均值，期間成功受孕者終止觀測(cè)。②子宮內(nèi)膜發(fā)育，測(cè)量注射HCG時(shí)子宮內(nèi)膜厚度，連續(xù)觀測(cè)6個(gè)月經(jīng)周期；同時(shí)觀測(cè)子宮與卵巢3個(gè)經(jīng)線是否呈陽(yáng)性。③宮頸粘液評(píng)分，包括粘液拉量、拉絲度、結(jié)晶型、子宮頸口和細(xì)胞5項(xiàng)，每項(xiàng)3分，總分15分，連續(xù)觀測(cè)6個(gè)月經(jīng)周期。④性激素，HCG注射時(shí)抽空腹靜脈血，檢測(cè)血清雌二醇(E2)水平，連續(xù)觀測(cè)6個(gè)月經(jīng)周期。⑤妊娠結(jié)局，包括排卵率、妊娠率與流產(chǎn)率，觀測(cè)到治療方案完成后第6個(gè)月，排卵率=成功排卵周期數(shù)/觀測(cè)周期數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用中位數(shù)M(QR)描述，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用頻數(shù)與百分比描述分類資料。單因素方差分析(ANOWA)對(duì)比不同組別符合正態(tài)分布計(jì)量資料的分布差異，Dunnett's檢驗(yàn)行組間兩兩比較。以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本次研究累計(jì)納入患者103例，長(zhǎng)療組34例、短療組35例及超短療組34例。不同組別基線資料比較無(wú)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組臨床資料比較

2.2 排卵參數(shù)比較

各組卵泡成熟時(shí)間、血清E2與卵泡E2水平無(wú)差異(P>0.05)，成熟卵泡個(gè)數(shù)與宮頸粘液評(píng)分有差異(均P<0.001)。長(zhǎng)療組與短療組成熟卵泡個(gè)數(shù)及宮頸粘液評(píng)分均高于超短療組(P<0.001)，但長(zhǎng)療組與短療組無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組患者排卵參數(shù)比較

2.3 促排卵反應(yīng)

注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度長(zhǎng)療組與短療組無(wú)差異但均高于超短療組(P<0.001)；內(nèi)膜厚度<7mm者比例與三線癥陽(yáng)性比例各組未見(jiàn)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組促排卵反應(yīng)指標(biāo)比較

2.4 妊娠結(jié)局

妊娠結(jié)局，3組中長(zhǎng)療組排卵率最高，短療組妊娠率最高(均P<0.05)，流產(chǎn)率3組無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組排卵及妊娠結(jié)局比較[%(例)]

3 討論

有研究顯示，PCOS患者對(duì)單用CC反應(yīng)不佳的可能原因與其代謝異常有關(guān)，50%～100%的肥胖和22%的消瘦PCOS女性可能患有胰島素抵抗[5]；高胰島素血癥導(dǎo)致高雄激素癥，對(duì)卵泡發(fā)育和排卵產(chǎn)生不利影響[6]。二甲雙胍可提高胰島素敏感性，還可改善PCOS患者的高雄激素血癥，進(jìn)而對(duì)內(nèi)分泌失調(diào)有糾正作用。多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在CC使用前應(yīng)用二甲雙胍治療，排卵效果可高于安慰劑對(duì)照組50%以上[7]，尤其是患者存在CC抵抗時(shí)，合用效果更顯著。王玲莉[8]等對(duì)二甲雙胍治療枸櫞酸氯米芬抵抗型PCOS的一項(xiàng)meta分析顯示，相對(duì)于CC單獨(dú)使用，二甲雙胍聯(lián)合CC能明顯提高枸櫞酸氯米芬抵抗型PCOS不孕患者的排卵率與妊娠率。

二甲雙胍對(duì)胰島素抵抗及CC抵抗患者的促排效果已得到肯定，作為胰島素增敏劑與CC增敏劑已在臨床應(yīng)用,但最佳使用時(shí)長(zhǎng)在臨床尚未定論，也缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。目前，對(duì)PCOS患者的促排卵多在服用CC前給予4周以上二甲雙胍。Hwu[4]與Khorram[9]的研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于單獨(dú)使用CC，CC使用前服用12天的二甲雙胍仍可有效改善PCOS患者的排卵與妊娠結(jié)局。近年也有研究顯示[10]，短程(≤4周)聯(lián)合應(yīng)用方案比枸櫞酸氯米芬單獨(dú)用于枸櫞酸氯米芬抵抗型PCOS患者的排卵誘導(dǎo)更有效，對(duì)患者排卵改善更明顯，具體機(jī)制尚不明確。T Kazerooni[11]的一項(xiàng)短期二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬檸檬酸鹽治療PCOS的結(jié)果顯示，相對(duì)于安慰劑組可有效降低高雄激素血癥和胰島素抵抗，提高排卵率與妊娠率。盡管該研究未與長(zhǎng)療程進(jìn)行對(duì)比，但對(duì)短療程治療方案的效果是肯定的。

本次研究顯示，相對(duì)于超短療程組，長(zhǎng)療程組與短療程組在成熟卵泡個(gè)數(shù)與宮頸粘液評(píng)分等促排卵參數(shù)相對(duì)較好，排卵率與妊娠率也明顯較高；但長(zhǎng)療程組與短療程組上述指標(biāo)并無(wú)明顯差異，可能原因?yàn)槌摊煶痰亩纂p胍對(duì)PCOS患者高雄激素血癥和胰島素抵抗改善不足，進(jìn)而影響CC使用的促排卵效果。有研究顯示，二甲雙胍具有調(diào)節(jié)月經(jīng)周期與促排卵作用，且促排卵作用相對(duì)溫和，屬漸進(jìn)式，需要一定的治療周期才能保障其效果。本研究中長(zhǎng)療程組與短療程組治療方案對(duì)患者子宮內(nèi)膜厚度改善更為明顯，提示兩種治療方案更利于受精卵著床，與李莉[12]、劉海英[13]等研究結(jié)果相近。但長(zhǎng)療程由于依從性、藥物不良反應(yīng)等問(wèn)題，使部分患者治療效果可能不及短療程組，同時(shí)給患者造成不便。因此在保障治療效果的基礎(chǔ)上，可適當(dāng)縮短治療療程。

綜上，短療程二甲雙胍與CC合用可有效在保障合并胰島素抵抗與CC抵抗的PCOS患者促排卵效果同時(shí)，縮短了治療周期，可在臨床上探索應(yīng)用。