經(jīng)直腸超聲對特發(fā)性中樞性性早熟的診斷價值

袁博 皮亞雷 張亞男 崇禾萌 邢鵬 張會豐

1河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科（河北保定071000）；2河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（石家莊050000）；3保定市婦幼保健院（河北保定071000）

特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）和單純性乳房早發(fā)育（premature thelarche，PT）均以乳房提前發(fā)育為首發(fā)表現(xiàn)［1-2］。PT 不伴有其他性發(fā)育的征象［3-4］，僅需密切隨訪。而ICPP 是由于線性生長提前，導(dǎo)致骨骺過早閉合［5-6］，生長潛能受損；在心理層面上，在心智尚未成熟之前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，兒童青少年可能出現(xiàn)恐懼、自卑及焦慮等心理問題［7-8］。因此，早期明確診斷和及時治療ICPP 對改善成年終身高，預(yù)防過早初潮，緩解不良心理問題等具有重要意義。目前國內(nèi)外采用促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激發(fā)試驗(yàn)作為判斷下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）是否啟動的“金標(biāo)準(zhǔn)”［9］。經(jīng)直腸超聲檢查減少了膀胱尿液和腹壁脂肪層對超聲測量的影響，而且具有無創(chuàng)、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，故本研究基于GnRH 激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果來評價經(jīng)直腸超聲對ICPP 患兒的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2018年12月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科內(nèi)分泌門診臨床疑似性早熟的女童為建模組研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診時年齡在6～9 歲；（2）乳房開始發(fā)育年齡＜8 歲；（3）乳房發(fā)育評估為Tanner BⅡ期［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在影響下丘腦-垂體-性腺軸的器質(zhì)性疾??；（2）有慢性病史或藥物使用史；（3）性發(fā)育順序異常；（4）超聲數(shù)據(jù)不完整；（5）隨訪時間＜6 個月。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的女童955 例，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)共排除263例，最終納入女童692例。女童家長均簽署知情同意書，依據(jù)2015年中樞性性早熟診斷與治療共識，以GnRH 激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)［11］，將其分為ICPP 組394例（56.94%），PT組298例（43.06%）。

選取2019年1-6月就診于河北大學(xué)附屬醫(yī)院或河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科內(nèi)分泌專業(yè)門診的臨床疑似性早熟女童為模型驗(yàn)證組研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)同建模組研究對象，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的女童166 例，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)共排除49 例，最終納入女童117 例，回應(yīng)率為70.48%。女童家長均簽署知情同意書，以建模組同樣的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為ICPP 組68 例（58.12%），PT組49 例（41.88%）。

1.2 儀器與方法所有受試者在行盆腔超聲檢查前均需排空膀胱，取仰臥位，模型驗(yàn)證組受試對象涉及到兩所醫(yī)院，兩所醫(yī)院超聲設(shè)備型號及超聲探頭的頻率均相同，每所醫(yī)院指定一名有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師應(yīng)用飛利浦IU22型超聲儀，陰直兩用超聲探頭頻率約7.5 MHz，探頭戴無菌套后經(jīng)肛門進(jìn)入，對患兒進(jìn)行內(nèi)生殖器的觀察與測量。分別記錄子宮和卵巢體積（V=長徑×橫徑×前后徑×0.523 3），子宮長徑/宮頸長徑的比值（子宮/宮頸長徑），子宮前后徑/宮頸前后徑的比值（子宮/宮頸前后徑），平均卵巢體積=（左側(cè)卵巢容積+右側(cè)卵巢容積）/2，最大卵巢體積（左右卵巢中容積最大者），≥4 mm卵泡數(shù)，最大卵泡直徑及子宮內(nèi)膜厚度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用K-S 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，采用Levene 法進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］表示，組間差異比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）。應(yīng)用二分類Logistic 回歸分析，擬合盆腔超聲參數(shù)的聯(lián)合預(yù)測方程。建立受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ICPP 和PT 組間存在差異的參數(shù)及聯(lián)合預(yù)測方程的曲線下面積（AUC）、標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）、95%置信區(qū)間（95%CI）、靈敏度、特異度、約登指數(shù)及最佳臨界值（cut-off 值），比較各原始協(xié)變量和聯(lián)合預(yù)測方程ROC 曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ICPP 組和PT 組女童相關(guān)參數(shù)比較無論是建模還是驗(yàn)證組，ICPP 組和PT 組兩組女童初診年齡、BMI、子宮/宮頸長徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而子宮體積、平均卵巢體積、最大卵巢體積、≥4 mm卵泡數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但建模組中ICPP和PT 組子宮/宮頸前后徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，驗(yàn)證組則反之。見表1。

2.2 建立基于二分類Logistic 回歸分析的診斷模型將經(jīng)直腸子宮、卵巢超聲參數(shù)作為自變量，將GnRH 激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果作為因變量，進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析，采用向前步進(jìn)（似然比）法，最終形成診斷方程為：Logit（P）=-5.075+0.498×子宮體積+0.943×平均卵巢體積+2.912×最大卵泡直徑+4.356×子宮內(nèi)膜厚度。結(jié)果顯示：子宮體積、平均卵巢體積、最大卵泡直徑和子宮內(nèi)膜厚度為診斷ICPP 的主要因素。見表2。診斷方程ROC 分析結(jié)果見表3、圖1。

2.3 診斷方程的驗(yàn)證納入來自兩家醫(yī)院（河北大學(xué)附屬醫(yī)院或河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）兒童內(nèi)分泌門診的117 例女童的前瞻性隊(duì)列研究，分別為68 例ICPP 女童和49 例PT 女童，以驗(yàn)證診斷模型。診斷方程與金標(biāo)準(zhǔn)比較的四格表資料，見

表4。診斷方程的靈敏度86.76%（95%CI：78.71～94.82），特異度75.51%（95%CI：63.47～87.55），總符合率82.05%（95%CI：75.10～89.01），約登指數(shù)0.622，陽性似然比3.543，陰性似然比0.175，陽性預(yù)測值83.10%（95%CI：74.38～91.82），陰性預(yù)測值80.44%（95%CI：68.97～91.90）。驗(yàn)證組ROC 分析，其AUC 為0.861，與模型組一致性較好，見圖2。

表1 ICPP 組和PT 組女童相關(guān)參數(shù)比較Tab.1 Comparison of related data of girls in ICPP group and PT group±s

注：*非參數(shù)檢驗(yàn)Z 值；ΔP＞0.05

參數(shù)例數(shù)初診年齡（歲）BMI（kg/m2）子宮體積［M（QR），mL］平均卵巢體積（images/BZ_39_2129_1637_2160_1671.png±s，mL）最大卵巢體積（images/BZ_39_2129_1637_2160_1671.png±s，mL）≥4 mm 卵泡數(shù)［M（QR），個］最大卵泡直徑（cm）子宮內(nèi)膜厚度［M（QR），cm］子宮/宮頸長徑子宮/宮頸前后徑建模組ICPP 394 7.73±0.87 16.50±2.02 2.44（2.60）3.29±1.56 3.87±1.87 6.00（3.00）0.73±0.20 0.16（0.11）1.33±0.30 1.30±0.33 PT 298 7.61±0.85 16.26±2.09 1.21（0.92）1.54±0.92 1.85±1.14 0.55（0.20）0.48±0.26 0.07（0.13）1.32±0.36 1.22±0.37 t/Z 值1.84 1.56 13.05*18.42 17.52 12.67*13.41 11.43*0.63 2.83 P 值0.066Δ 0.120Δ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.527Δ 0.005驗(yàn)證組ICPP 68 7.59±0.83 16.02±1.71 2.69（2.88）3.60±1.52 4.15±1.78 7.00（4.00）0.73±0.19 0.16（0.15）1.29±0.29 1.38±0.32 PT 49 7.31±0.88 15.85±0.96 1.71（1.99）1.75±1.15 2.12±1.47 4.00（5.50）0.51±0.26 0.11（0.19）1.26±0.24 1.29±0.35 t/Z 值1.75 0.70 3.06*7.47 6.75 4.74*5.41 3.41*0.51 1.40 P 值0.082Δ 0.484Δ 0.002＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.001 0.608Δ 0.164Δ

表2 經(jīng)直腸超聲參數(shù)對診斷ICPP 的Logistic 回歸分析結(jié)果Tab.2 Diagnosis of ICPP by transrectal ultrasound parameters using Logistic regression analysis

表3 診斷方程ROC 分析結(jié)果Tab.3 Analysis results of diagnostic equation by receiver operating curves

圖1 診斷方程的ROC 曲線及校準(zhǔn)度評價Fig.1 The receiver operating curves and calibration evaluation of diagnostic equation

表4 117 例臨床疑似性早熟女童數(shù)據(jù)驗(yàn)證診斷模型的判別結(jié)果Tab.4 The discriminant results of the diagnostic model verified by the data of 117 girls with suspected precocious puberty 例

圖2 驗(yàn)證組的ROC 曲線Fig.2 The receiver operating curves of the verification group

3 討論

女童性早熟是指女孩在8 歲前開始乳房發(fā)育，10 歲前月經(jīng)初潮的發(fā)育異常性疾病，因此選擇不同年齡和發(fā)育階段的研究對象決定了性早熟診斷性研究的目的。首先，乳房發(fā)育是性早熟的首發(fā)癥狀，也是女孩青春期開始的標(biāo)志。Tanner BⅠ期代表青春期前階段，Tanner BⅡ～Ⅲ期代表青春期早期階段，Tanner BⅣ～Ⅴ期代表青春期晚期階段［12］。根據(jù)研究目的，本研究納入的女童均為Tanner BⅡ期。其次，下丘腦-垂體-性腺軸啟動提示青春期正式開始［13］，下丘腦分泌的GnRH 增多，促使垂體大量分泌促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH），繼而引起卵巢體積增大、卵泡發(fā)育（數(shù)量增多、體積增大），發(fā)育的卵泡進(jìn)一步分泌雌二醇（Estradiol，E2），最后導(dǎo)致子宮等靶器官提前發(fā)育［14］，從發(fā)育的順序考慮，在青春期早期，卵巢是最先開始發(fā)生變化的，早期ICPP 患兒可以單純表現(xiàn)為卵巢增大，而子宮沒有顯著改變。正常青春期開始的年齡受種族、地域的影響較大［15］，既往國內(nèi)的研究顯示我國女童平均在9歲后卵巢、子宮開始增大［16］，所以9 歲后盆腔超聲作為ICPP 的鑒別診斷工具的參考價值可能有限，而較小年齡兒童盆腔超聲配合度不高，人為誤差較大，所以本研究的研究對象定為6～9 歲臨床疑似性早熟的女童，且將她們臨床乳房發(fā)育限定為Tanner BⅡ期［10］，更加確保了研究對象處于盆腔超聲更具有診斷價值的青春期之前或青春期的早期階段。

盆腔超聲是一種無創(chuàng)、可靠的檢查方法［17］，尤其是經(jīng)直腸盆腔超聲，能夠更加直觀的測量盆腔內(nèi)子宮、卵巢的變化，更有利于性早熟類型的鑒別。王晉等［18］認(rèn)為子宮、卵巢超聲對中樞性性早熟和外周性性早熟有一定的鑒別作用。PAESANO等［19］的研究也表明子宮、卵巢超聲有助于性早熟的診斷及進(jìn)一步分型。本研究顯示初診年齡和BMI 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ICPP 組和PT 組女童，盆腔超聲的參數(shù)中子宮體積、平均卵巢體積、最大卵巢體積、≥4 mm 卵泡數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度、子宮/宮頸前后徑差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同樣也證明了子宮卵巢超聲可以用于性早熟類型的鑒別。

子宮、卵巢超聲的多個參數(shù)對于ICPP 都有一定的診斷價值。由于卵巢各徑線具有共線性，而不同個體間卵巢形態(tài)又存在差異性，導(dǎo)致卵巢體積較各徑線值而言作為卵巢增大的指標(biāo)更具代表性。以往研究［18］也顯示，與發(fā)育正常女童相比較，中樞性性早熟女童的卵巢體積明顯增大，ROC 曲線下面積最大為0.940，是診斷早期ICPP 的最可靠依據(jù)。YU 等［17］的研究顯示子宮體積對ICPP 女童診斷價值最高，當(dāng)子宮體積＞1.01 mL 時診斷的靈敏度為91.6%，特異度為68.7%。這可能是由于子宮的發(fā)育受到卵巢分泌性激素的影響，子宮體積的增大表明卵巢已經(jīng)發(fā)育，因此子宮增大較卵巢增大對于ICPP 具有更高的診斷價值，但該參數(shù)的特異度較低，容易造成誤診，不適于疾病初期的篩查。基于血清LH 值對性早熟的重要診斷價值［20］，王海榮等［21］應(yīng)用超聲三維成像對中樞性性早熟的研究顯示，卵巢體積、卵泡最大直徑和血清LH、FSH 呈明顯正相關(guān)，進(jìn)而印證了上述兩個超聲參數(shù)對于ICPP 的診斷價值。在WEN 等［22］的研究中，子宮內(nèi)膜厚度是區(qū)分ICPP 和8～10 歲正常女孩的最佳參數(shù)，其cut-off 值為0.26 cm 時，靈敏度為76.92%，特異度為100%。

雖然盆腔超聲的各項(xiàng)參數(shù)對于ICPP 的診斷具有一定價值，但單一的監(jiān)測指標(biāo)診斷效果仍不是十分理想，需要開發(fā)診斷效能更高的聯(lián)合診斷方程。本研究基于經(jīng)直腸盆腔超聲的各項(xiàng)參數(shù)，采用二元Logistic 回歸方法進(jìn)行綜合分析，與上述單一超聲參數(shù)對ICPP 診斷的研究結(jié)果相同，從兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)中篩選出：子宮體積、平均卵巢體積、最大卵泡直徑和子宮內(nèi)膜厚度這4 個獨(dú)立因素，最終得出與GnRH 激發(fā)試驗(yàn)有更好相關(guān)性的診斷ICPP 女童聯(lián)合診斷方程。聯(lián)合診斷方程AUC 為0.895，靈敏度為81.73%，特異度為82.89%。同時嚴(yán)格按照研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選取了117 例病例對模型進(jìn)行了驗(yàn)證，效果顯示與GnRH 激發(fā)試驗(yàn)完全一致的96 例，具有很較高的預(yù)測價值。

綜上所述，女童特發(fā)性中樞性性早熟的早期診斷非常重要，經(jīng)直腸盆腔超聲簡便、無創(chuàng)、可重復(fù)性強(qiáng)，而且能夠準(zhǔn)確測量子宮、卵巢多項(xiàng)參數(shù)。對6～9 歲Tanner B Ⅱ期的ICPP 女童，以盆腔超聲數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的聯(lián)合診斷方程和GnRH 激發(fā)試驗(yàn)具有很好的一致性，對青春期早期階段的ICPP 女童，聯(lián)合診斷方程具有很好的預(yù)測作用。本次研究仍然存在一定不足。超聲診斷具有一定的主觀性，雖然模型驗(yàn)證組中兩家醫(yī)院應(yīng)用的超聲設(shè)備及超聲探頭頻率均相同，且每家醫(yī)院均指定一名有豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生完成盆腔超聲的診斷，但并未對兩名醫(yī)生的診斷做過一致性評價，后續(xù)筆者將進(jìn)一步擴(kuò)大驗(yàn)證組樣本量，驗(yàn)證診斷模型的同時，對兩名醫(yī)生的盆腔超聲診斷進(jìn)行一致性評價。