孤立性輕、中度側(cè)腦室增寬胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸及預(yù)后影響因素分析

江梅花 陳先俠

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院婦產(chǎn)科（合肥230001）

側(cè)腦室增寬（ventriculomegaly，VM）指?jìng)?cè)腦室房部徑線≥10 mm，是胎兒產(chǎn)前超聲檢查最常見異常指標(biāo)，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道VM 的發(fā)生率為0.03%～0.15%，國(guó)內(nèi)為0.78%～2.20%［1-2］。若胎兒側(cè)腦室增寬未合并其他異常，則稱為孤立性側(cè)腦室增寬（isolatedventriculomegaly，IVM）。由于VM 的分類標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間和評(píng)估方法的不同，對(duì)胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸及預(yù)后評(píng)估尚未達(dá)成共識(shí)［3-4］。一項(xiàng)大型系統(tǒng)綜述顯示在輕、中度VM 胎兒中，宮內(nèi)穩(wěn)定型比進(jìn)展型VM 神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)生率低（OR=0.29，95%CI：0.15～0.58）［5］。由于IVM 胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸與胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育密切相關(guān)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于孤立性輕-中度VM 的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸及嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響因素研究較少且存在爭(zhēng)議［6-8］。因此，尋找影響孤立性輕-中度VM 胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸及其影響預(yù)后的高危因素至關(guān)重要。本研究對(duì)孤立性輕-中度VM 胎兒進(jìn)行回顧分析，尋找胎兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以期為臨床遺傳咨詢提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年1月1日至2019年9月30日在我院進(jìn)行系統(tǒng)性超聲檢查的33 210 例孕婦超聲結(jié)果，302 例（9.1‰）診斷為VM，其中209例胎兒診斷為孤立性輕-中度VM，依據(jù)中孕期胎兒側(cè)腦室寬度進(jìn)行分組：10 mm ≤A 組≤12 mm，12 mm＜B組≤15 mm，A組174例，B組35例。對(duì)入組病例進(jìn)行隨訪，51 例失訪，30 例引產(chǎn)，完整隨訪128 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁?；產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒VM 符合孤立性VM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他超聲異常，孕婦感染急性期。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有孕婦及家屬均簽署產(chǎn)前超聲檢查及侵入性產(chǎn)前診斷知情同意書。

1.2 儀器及方法使用GELogiqE 9、Philipsi U22彩色多普勒超聲診斷儀，低頻凸陣探頭，頻率范圍2～5 MHz，經(jīng)腹二維超聲于丘腦水平橫切面，測(cè)量近脈絡(luò)叢后緣處側(cè)腦室體部?jī)蓚?cè)壁之間的垂直距離即為側(cè)腦室寬度。對(duì)于側(cè)腦室寬度10～15 mm的胎兒，經(jīng)詳細(xì)觀察胎兒的顱內(nèi)結(jié)構(gòu)以及顱腦以外的其他部位，當(dāng)超聲顯示其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常或子宮內(nèi)進(jìn)展可疑但不確定的并發(fā)癥時(shí)，則進(jìn)行MRI作為補(bǔ)充篩查方法，排除可能合并的相關(guān)畸形。羊水DNA 提?。菏褂肣IAamp DNA Blood Mini Kit 試劑盒（德國(guó)Qiagen 公司）提取基因組DNA，用Nanodrop 2000 分光光度計(jì)（美國(guó)Thermo Fisher Scientific 公司）檢測(cè)DNA濃度和質(zhì)量（OD260/280在1.8～2.0之間）。采用Affymetrix GeneChip?System（GCS）3000Dx v.2 基因芯片掃描系統(tǒng)（美國(guó)Thermo Fisher Scientific 公司）對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照Affymetrix CytoScan 750K 芯片（55 萬(wàn)CNV 探針和20 萬(wàn)SNP 探針）如下的標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行檢測(cè)：基因組DNA 酶切、連接、PCR 擴(kuò)增、純化、片段化、標(biāo)記、芯片雜交、洗滌及掃描。建議孕婦行產(chǎn)前診斷，在知情同意的情況下，對(duì)孕18～24+6周孕婦行羊膜腔穿刺術(shù)，若≥25 周的孕婦則行臍帶血穿刺術(shù)，孕婦通過(guò)產(chǎn)前咨詢知情選擇進(jìn)行胎兒染色體核型分析或單核苷酸多態(tài)性的微陣列（SNP arrays）分析。

1.3 預(yù)后分析對(duì)這些中孕期輕-中度VM 的胎兒每2～4 周超聲復(fù)查1 次（至少?gòu)?fù)查3 次，引產(chǎn)者除外），測(cè)量側(cè)腦室寬度的變化情況來(lái)評(píng)價(jià)胎兒側(cè)腦室增寬的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸。根據(jù)累及的側(cè)腦室分為單側(cè)VM 組和雙側(cè)VM 組，雙側(cè)增寬又分為雙側(cè)對(duì)稱性增寬及雙側(cè)不對(duì)稱性增寬（即雙側(cè)腦室均增寬，但寬度相差＞2 mm）。對(duì)比產(chǎn)前最后一次和首次超聲檢查側(cè)腦室寬度評(píng)估宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況，分消退、穩(wěn)定、進(jìn)展。寬度在產(chǎn)前恢復(fù)正常范圍，則為消退；寬度增加≥2 mm，則為進(jìn)展；寬度改變?cè)凇? mm 范圍則為穩(wěn)定。通過(guò)電話隨訪出生后體檢情況，若有異常建議行神經(jīng)系統(tǒng)檢查來(lái)評(píng)估嬰幼兒發(fā)育狀況，如運(yùn)動(dòng)能力、語(yǔ)言能力、社交能力等。隨訪兒童年齡在0～3 歲間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立Excel 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，logistic 回歸進(jìn)行多因素分析。采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)評(píng)價(jià)二分變量的差異，非參數(shù)檢驗(yàn)用于分析等級(jí)數(shù)據(jù)，兩個(gè)獨(dú)立樣本的Mann-Whitney 檢驗(yàn)和多個(gè)樣本的Kruskal-WallisH檢驗(yàn)以及非參數(shù)的Spearman 相關(guān)分析，P＜0.05 表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孤立性輕-中度VM 病例臨床特征孕婦年齡18～42 歲，平均年齡（28.5±4.5）歲。首次檢出VM 的孕周為18～36 周，平均孕周為25±4周，其中孕18～24+6周的孕婦有126 例，≥25 孕周的孕婦有83 例。孤立性輕-中度VM 的發(fā)病率為6.29‰（其中A 組為5.24‰，B 組為1.05‰）。高齡孕婦占17.2%，首次檢出VM ≥25 孕周的孕婦占39.7%。兩組孕婦年齡和初次診斷孕周分布不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸胎兒出生前側(cè)腦室恢復(fù)正常53例（41.4%，50/128），66 例（51.6%，66/128）維持穩(wěn)定，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)進(jìn)展9 例（7.0%，9/128）。兩組胎兒不同宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸進(jìn)行比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。A 組自發(fā)消退50 例（44.6%，50/112），B 組自發(fā)消退3 例（18.8%，3/16），A 組宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸優(yōu)于B組（P=0.049）。A 組持續(xù)進(jìn)展3 例（2.7%，3/112），B 組持續(xù)進(jìn)展6 例（37.5%，6/16），兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

在側(cè)腦室增寬分布類型中，單雙側(cè)VM 宮內(nèi)結(jié)局存在顯著性差異（P=0.003）。其中單側(cè)增寬宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸優(yōu)于雙側(cè)增寬（P=0.027），單側(cè)自發(fā)消退44 例（47.3%，44/93），雙側(cè)自發(fā)消退9 例（25.7%，9/35）。

雙側(cè)對(duì)稱性VM 宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸優(yōu)于雙側(cè)非對(duì)稱性VM（P＜0.05），雙側(cè)對(duì)稱性自發(fā)消退8 例（40.0%，8/20），雙側(cè)非對(duì)稱性自發(fā)消退1 例（6.7%，1/15）。見表2。

表1 孤立性輕、中度VM 病例臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of isolated mild to moderate VM cases 例（%）

表2 胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況Tab.2 Intrauterine outcomes of the fetus 例（%）

2.3 出生后隨訪對(duì)128 例嬰幼兒進(jìn)行定期隨訪，未發(fā)生嬰幼兒夭折。發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育異常12 例（9.4%，12/128），其中A 組8 例（7.1%，8/112），B 組4 例（25.0%，4/16），兩組異常發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 單因素分析將12 例異常病例作為實(shí)驗(yàn)組，116例正常發(fā)育嬰幼兒作為對(duì)照組。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示側(cè)腦室增寬程度、側(cè)腦室寬度變化最大值、宮內(nèi)是否進(jìn)展與孤立性輕-中度VM胎兒預(yù)后有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4、5。

2.5 多因素Logistic 回歸結(jié)果多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示側(cè)腦室寬度最大值和進(jìn)展性增寬是孤立性輕-中度VM 胎兒發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

3 討論

側(cè)腦室寬度是預(yù)測(cè)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)，是常見的產(chǎn)前超聲指標(biāo)。盡管胎兒輕度側(cè)腦室增寬多數(shù)是偶然的和良性的，但也可能與遺傳、結(jié)構(gòu)、神經(jīng)認(rèn)知障礙有關(guān)，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的功能損害［8］。由于兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩很難治愈，只能通過(guò)后期的康復(fù)訓(xùn)練，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。目前臨床上孕婦咨詢的主要問(wèn)題集中在孤立性輕-中度VM 的預(yù)后，因此對(duì)孤立性輕-中度VM 胎兒預(yù)后影響因素的評(píng)估尤為重要［9］。

表3 12 例嬰幼兒發(fā)育異常情況Tab.3 12 cases of abnormal development of infants

表4 影響嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的危險(xiǎn)因素Tab.4 Risk factors affecting infant growth and development例（%）

3.1 孤立性輕、中度VM 胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸與預(yù)后密切相關(guān)，也是預(yù)判胎兒神經(jīng)系統(tǒng)異常的指標(biāo)之一，大多數(shù)VM 自發(fā)消退的胎兒預(yù)后較好，而進(jìn)展性病例則預(yù)后較差，輕度VM 病例預(yù)后優(yōu)于中度VM［6］。本研究孤立性輕-中度VM 胎兒出生前側(cè)腦室恢復(fù)正常占41.4%，51.6%維持穩(wěn)定，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)進(jìn)展占7.0%。其中孤立性輕度VM 自發(fā)消退占44.6%，持續(xù)進(jìn)展占2.7%，孤立性中度VM 自發(fā)消退占18.8%，持續(xù)進(jìn)展占37.5%。孤立性輕度VM 宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸優(yōu)于孤立性中度VM 病例，預(yù)示著輕度VM 胎兒預(yù)后較好。但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)孤立性輕-中度VM 胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸仍存在爭(zhēng)議［6-7，9-10］。CHU 等［10］研究發(fā)現(xiàn)孤立性輕-中度VM 胎兒中28%宮內(nèi)縮小，72%無(wú)明顯變化。PARILLA 等［11］發(fā)現(xiàn)41%消退，16%出現(xiàn)進(jìn)展，43%保持穩(wěn)定。本研究胎兒側(cè)腦室寬度好轉(zhuǎn)率高于國(guó)內(nèi)研究，但與國(guó)外研究大致相符，但病例進(jìn)展發(fā)生率較國(guó)外低，可能與國(guó)內(nèi)進(jìn)展性病例引產(chǎn)率較高有關(guān)。此外本研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)增寬宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸優(yōu)于雙側(cè)增寬。單側(cè)自發(fā)消退占47.3%，雙側(cè)自發(fā)消退占25.7%，且雙側(cè)對(duì)稱性增寬宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸優(yōu)于雙側(cè)非對(duì)稱性增寬，雙側(cè)對(duì)稱性自發(fā)消退占40.0%，雙側(cè)非對(duì)稱性自發(fā)消退占6.7%，但側(cè)腦室增寬的分布是否單、雙側(cè)或雙側(cè)是否對(duì)稱與嬰幼兒異常發(fā)生率無(wú)明顯相關(guān)，與HU 等［12-13］報(bào)道一致。但OUAHBA 等［14］報(bào)道顯示雙側(cè)非對(duì)稱性增寬胎兒預(yù)后不良發(fā)生率較對(duì)稱性高，可能由于這些研究的樣本量很小導(dǎo)致的差異，后期需要大量的隨訪研究來(lái)證明神經(jīng)發(fā)育結(jié)果與側(cè)腦室雙側(cè)不對(duì)稱增寬之間的關(guān)系。

3.2 出生后隨訪及影響胎兒預(yù)后的高危因素孤立性輕-中度VM 的胎兒出生后神經(jīng)系統(tǒng)異常的風(fēng)險(xiǎn)較參考人群高，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低［8，15-16］。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)孤立性輕-中度VM 胎兒神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)病率在10%左右［6-7，12］。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)12 例嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育異常，其中8 例為語(yǔ)言或者運(yùn)動(dòng)功能障礙，孤立性中度VM 嬰幼兒多合并多種功能異常。孤立性輕-中度VM 胎兒預(yù)后不良的發(fā)生率為9.4%，且孤立性輕度VM 異常發(fā)生率低于孤立性中度VM，與PAGANI 等［6，17-18］報(bào)道相近。此外我們隨訪了3 例染色體異常但未引產(chǎn)的病例：1 例染色體結(jié)構(gòu)異常（胎兒第10 號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分缺失，第15號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分重復(fù)拷貝），隨訪幼兒現(xiàn)1 周歲未發(fā)現(xiàn)明顯異常。另1 例發(fā)現(xiàn)Yq11.22 重復(fù)綜合征，隨訪幼兒現(xiàn)16個(gè)月未見異常。還有1 例染色體易位：胎兒染色體46，t（11，22），（q26；q12），母親染色體46，XX，t（11，22），（q25；q13），但SNP arrays 檢測(cè)未提示異常，隨訪新生兒現(xiàn)6 個(gè)月，認(rèn)知及聽力較差。本研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)行核型和SNP arrays分析比單獨(dú)使用SNP arrays 分析的異常檢出率要高。因染色體核型分析彌補(bǔ)了SNP arrays 不能識(shí)別平衡易位（倒數(shù)和羅伯遜）、倒置以及對(duì)低水平的嵌合體檢測(cè)率較低的缺點(diǎn)［19-20］。所以當(dāng)發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室增寬時(shí)，在孕周合適的情況下應(yīng)同時(shí)行核型和SNP arrays 分析。

表5 單因素Logistic 回歸分析結(jié)果Tab.5 Results of single factor logistic regression analysis

表6 多因素Logistic 回歸結(jié)果Tab.6 Multivariate Logistic Regression Results

多數(shù)研究表明側(cè)腦室寬度是影響胎兒預(yù)后的影響因素，但也有研究表明側(cè)腦室寬度并非是孤立性輕-中度VM 胎兒預(yù)后的高危因素［21-22］。本研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室增寬程度、側(cè)腦室寬度變化最大值、宮內(nèi)是否進(jìn)展與胎兒預(yù)后相關(guān)，多因素logistic 分析顯示側(cè)腦室寬度最大值和側(cè)腦室寬度進(jìn)展性增寬是胎兒出生后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OUAHBA 等［14］報(bào)道指出當(dāng)側(cè)腦室寬度超過(guò)12 mm 或?yàn)殡p側(cè)非對(duì)稱性增寬或側(cè)腦室寬度進(jìn)行性增寬的胎兒更易合并神經(jīng)系統(tǒng)異常。本研究128 例胎兒VM 的病例中，側(cè)腦室寬度最大值＜12 mm 者較寬度最大值＞12 mm 預(yù)后好，說(shuō)明側(cè)腦室寬度變化最大值這個(gè)指標(biāo)預(yù)示胎兒預(yù)后優(yōu)于側(cè)腦室增寬程度。其次，側(cè)腦室寬度持續(xù)進(jìn)展也是胎兒預(yù)后不良的另一高危因素，且風(fēng)險(xiǎn)明顯高于穩(wěn)定型和消退型，與大多數(shù)研究一致［5，23-24］。所以筆者建議在妊娠期間需要定期超聲隨訪，通過(guò)宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況來(lái)更好地預(yù)判胎兒的預(yù)后。但本研究中側(cè)腦室寬度超過(guò)12 mm 或雙側(cè)是否非對(duì)稱性增寬胎兒預(yù)后無(wú)明顯差異，雖與大多數(shù)研究一致，但這些研究的樣本量較小，不足以達(dá)成共識(shí)。有學(xué)者建議嬰幼兒期生長(zhǎng)發(fā)育情況應(yīng)隨訪至學(xué)齡前期［25］。故后期仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

綜上所述，側(cè)腦室寬度最大值和側(cè)腦室寬度進(jìn)展性增寬是嬰幼兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。側(cè)腦室寬度最大值超過(guò)12 mm的胎兒出生后預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于側(cè)腦室寬度最大值低于12 mm 的胎兒，且胎兒期側(cè)腦室寬度持續(xù)進(jìn)展的嬰幼兒預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于穩(wěn)定型和消退型。因此筆者建議孕婦在排除病毒感染、胎兒染色體或基因異常后，需定期采用超聲監(jiān)測(cè)宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況。因孤立性輕-中度VM 不良發(fā)生率較低，若胎兒不存在以上高危因素，則預(yù)后較好，產(chǎn)前診斷醫(yī)生需綜合評(píng)估，避免嚴(yán)重的出生缺陷或不必要的引產(chǎn)。