經(jīng)皮冠狀動脈藥物洗脫支架術(shù)后再狹窄影響因素分析

張飛飛 謝悅陶 劉立天 宋學(xué)蓮 郝清卿 姚垚 黨懿 齊曉勇

河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科（石家莊050051）

據(jù)《中國心血管病研究報告2018》顯示我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CAD）發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人民健康，目前經(jīng)皮冠脈藥物洗脫支架置入術(shù)已成為治療CAD 的主要手段，但支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生限制了其遠期的臨床獲益。研究表明裸金屬支架時期ISR 的發(fā)生率高達30%，盡管支架材質(zhì)、平臺設(shè)計、聚合物及藥物涂層技術(shù)的提升，藥物洗脫支架術(shù)后ISR 的發(fā)生率仍可達10%～15%，且隨著接受冠脈介入治療患者數(shù)量的不斷增長，出現(xiàn)ISR 的例數(shù)將呈遞增趨勢［1］。ISR 可再次出現(xiàn)心絞痛癥狀甚至急性冠脈綜合征事件危及患者生命，增加了醫(yī)療資源消耗，降低了患者治療疾病的信心，因此識別ISR 的危險因素，在首次支架置入后給予針對性對預(yù)防、強化干預(yù)措施及嚴密隨訪，對于減少ISR 發(fā)生具有重要臨床意義。本研究回顧分析了2016年1月至2018年12月于我院首次接受藥物洗脫支架置入并復(fù)查冠脈造影患者的臨床資料，探討了影響支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)因素，以期為臨床實踐提供指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象2016年1月至2018年12月于我院心血管內(nèi)科共4 255 例冠心病患者接受冠脈造影檢查。納入標準：（1）于我院完成首次冠狀動脈介入治療；（2）首次介入治療時置入藥物洗脫支架；（3）期間因癥狀再發(fā)于我院完成冠脈造影復(fù)查。排除標準：（1）首次介入治療于外院完成；（2）靶病變置入裸金屬支架；（3）對非原位血管支架置入。最終入選患者271 例，其中男196 例，女75 例，平均年齡為（62.48±8.72）歲。本研究經(jīng)河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法根據(jù)復(fù)查造影結(jié)果將研究對象分為再狹窄組（n=44）及無再狹窄組（n=227）。支架內(nèi)再狹窄定義為支架置入術(shù)后冠脈造影示支架內(nèi)或其邊緣5 mm 內(nèi)血管內(nèi)徑狹窄≥參照血管的50%?；仡櫺苑治霰容^兩組患者首次支架術(shù)前危險因素，包括BMI、高血壓、2 型糖尿病、高脂血癥、吸煙、腎功能不全、家族史、術(shù)前臨床診斷及再次入院前阿司匹林腸溶片、氯吡格雷、替格瑞洛、β受體阻滯劑、他汀的應(yīng)用情況；記錄再次入院過程實驗室檢查及輔助檢查指標包括LVEF、尿酸、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、空腹血糖、肌酐、CKMB、cTNT 水平；回顧分析首次冠脈介入治療資料，冠脈造影分析（QCA）由兩名有豐富經(jīng)驗的冠脈介入專業(yè)人員完成，QCA 軟件分析與目測相結(jié)合。記錄病變血管、靶血管、病變分型、鈣化病變、血栓病變、血栓分級、病變長度、參考血管直徑、狹窄程度、支架總長度、支架直徑、≤2.5 mm 支架置入病例數(shù)、殘余狹窄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，使用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布劑量資料采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney 秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。對于兩組間具有統(tǒng)計學(xué)差異指標逐步進行單因素、多因素二元Logistic 回歸分析支架內(nèi)再狹窄相關(guān)因素，計算0R值及95%CI。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者及一般臨床資料比較所有入選患者平均復(fù)查造影時間為11.01 個月（中位數(shù)9 個月），其中再狹窄組44 例，無再狹窄組227 例，復(fù)查造影再狹窄率16.18%。分析顯示兩組間年齡、性別、BMI、高血壓、高脂血癥、吸煙、腎功能不全、家族史、臨床診斷及服用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、β受體阻滯劑比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。再狹窄組患者2 型糖尿病比例明顯升高，他汀藥物服用比例明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2 輔助檢查及實驗室檢查的比較再狹窄組的心血管病危險因素如尿酸、TC、TG、LDL-C 水平較無再狹窄組控制欠佳，有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間LVEF、HDL-C、VLDL-C、空腹血糖、肌酐、CK-MB、cTNT 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.3 首次冠脈介入治療相關(guān)指標比較兩組間病變血管、靶血管、病變長度、狹窄程度、支架長度、殘余狹窄比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。再狹窄組復(fù)雜冠脈病變（C 型病變、鈣化病變、血栓病變）、置入支架直徑≤2.5 mm、置入2 枚支架的比例明顯升高，參考血管直徑、置入支架直徑明顯降低，使用后擴張比例明顯減少（P＜0.05，表3）。

2.4 影響支架內(nèi)再狹窄因素的Logistic 回歸分析將是否發(fā)生再狹窄為因變量，上述分析中存在差異的項目為自變量，行單因素Logistic 回歸分析顯示，2 型糖尿病、鈣化病變、血栓病變、支架數(shù)量、置入支架直徑≤2.5 mm 是再狹窄發(fā)生的危險因素；后擴張、服用他汀藥物是再狹窄發(fā)生的保護性因素。為排除各種因素相互作用及混雜因素影響對于單因素分析存在差異項目行多因素Logistic回歸分析顯示，置入支架直徑≤2.5 mm 是再狹窄發(fā)生的獨立危險因素；后擴張及他汀應(yīng)用可降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生危險。見表4。

3 討論

與既往研究報道相似本研究對象中ISR 的發(fā)生率為16.1%，分析顯示術(shù)中使用后擴張及服用他汀類藥物可降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的危險，術(shù)中置入支架直徑≤2.5 mm 支架顯著增加支架內(nèi)再狹窄風險。同時單因素分析顯示2 型糖尿病、復(fù)雜冠脈病變、多支支架植入可增加支架內(nèi)再狹窄發(fā)生，然而多因素Logistic 回歸顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與樣本量不足相關(guān)。

研究表明支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生主要與血管內(nèi)膜受損致內(nèi)皮細胞功能不良、平滑肌細胞的遷移增殖、細胞外基質(zhì)的過度沉積及新生動脈粥樣硬化形成相關(guān)，其中炎性反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用［2-3］。他汀類藥物除了具有降低血低密度脂蛋白膽固醇水平外，尚有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗平滑肌細胞增殖等多效性［4-5］。NISHIKAWA 等［6］通過對95 例ACS 患者支架術(shù)后隨訪研究發(fā)現(xiàn)他汀治療組ISR發(fā)生率為10.5%，沒有接受他汀治療組為28.1%，LDL-C 兩組間差異無顯著性，提示他汀可通過其多效性發(fā)揮降低ISR 風險。YAGIS 等［7］研究證實他汀類藥物可降低ACS 患者LDL-C 及炎性標記物水平，減少ISR 發(fā)生風險。SONG 等［8］應(yīng)用OCT 技術(shù)評價二代藥物洗脫支架術(shù)后ISR 的組織學(xué)特點，他汀藥物的規(guī)律應(yīng)用可減少支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化形成，術(shù)后停用他汀類藥物可使新生動脈粥樣硬化病變風險增加3 倍，ISR 發(fā)生率增加。UEDA 等［9］應(yīng)用血管鏡技術(shù)評價藥物支架術(shù)后1年治療失敗的原因，發(fā)現(xiàn)在沒有接受他汀治療人群中支架治療失敗率3.25 倍，血管鏡檢查發(fā)現(xiàn)提示其原因可能與支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化病變相關(guān)。本研究結(jié)果同既往研究相一致，應(yīng)用他汀藥物可減少ISR 風險。兩組研究人群均有部分患者未堅持應(yīng)用他汀，其中再狹窄組更多，考慮原因與患者對他汀藥物認識不足及早期應(yīng)用他汀后出現(xiàn)肝酶升高、肌痛后停用未嘗試更換種類［10］，此外尚有部分不耐受他汀患者服用依折麥布、中成藥等降脂治療，研究未納入分析。

表1 入選病例一般臨床資料比較Tab.1 Baseline clinical characteristics of patients between two groups 例（%）

表2 兩組患者輔助檢查與實驗室檢查的比較Tab.2 Examination and laboratory results of patients between two groups M（P25，P75）

表3 兩組患者PCI 相關(guān)指標比較Tab.3 PCI characteristics of patients between two groups 例（%）

支架膨脹不良、貼壁不良、殘余狹窄是導(dǎo)致ISR 的原因，后擴張可優(yōu)化支架的膨脹效果及良好貼壁，降低術(shù)后殘余狹窄［11］。目前部分研究對于后擴張仍持有不同觀點，YADAV 等［12］認為后擴張導(dǎo)致支架邊緣內(nèi)膜損害，增加ISR 發(fā)生風險；FROBERT 等［13］研究發(fā)現(xiàn)后擴張壓力不足或過高均可增加ISR 的風險。KARJALAINE 等［14］研究認為后擴張不減少對ISR 發(fā)生，不能有效降低支架術(shù)后靶血管再次血運重建。KASSIMS 等［15］應(yīng)用IVUS 研究發(fā)現(xiàn)28%的ISR 病變存在膨脹不良需進行后擴張治療。索旻等［16］研究證實ACS 患者支架術(shù)后后擴張可降低ISR 風險，改善患者遠期預(yù)后事件。此外，外周動脈相關(guān)臨床研究亦證實后擴張可降低ISR 發(fā)生［17］。本研究認為后擴張可優(yōu)化PCI 效果，減少ISR 發(fā)生，但未對后擴張選用壓力進行研究。

表4 影響支架內(nèi)再狹窄因素的Logistic 回歸分析結(jié)果Tab.4 Univariate and multivariate Logistic regression analyses of the predictors of in-stent restenosis

早期研究認為復(fù)雜冠脈病變、支架內(nèi)再狹窄病變、支架直徑＜3 mm、支架長度＞15 mm 為再狹窄發(fā)生危險因素［18］。ZHAO等［19］研究發(fā)現(xiàn)在支架內(nèi)再狹窄組患者置入支架直徑≤3 mm 的比例是無再狹窄組患者的1.3 倍，提示置入支架直徑≤3 mm可作為ISR 的有效預(yù)測因子。另有研究發(fā)現(xiàn)置入支架直徑≤2.5 mm 患者中再狹窄發(fā)生率達41%，術(shù)前合理選擇病變選擇可減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生［20］。置入支架直徑小提示病變預(yù)判不足、小血管病變，可導(dǎo)致出現(xiàn)貼壁不良或者術(shù)后內(nèi)皮損傷嚴重，管腔進一步縮小致血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。本研究將獲得與既往一致結(jié)果表明植入支架直徑≤2.5 mm 可顯著增加支架內(nèi)再狹窄風險。對于復(fù)雜病變、多支架植入因素兩組間多因素Logistic 回歸差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與樣本量相關(guān)。

本研究為單中心回顧性研究，隨訪時間相對短，研究樣本量小，且兩組間樣本量存在一定差異；部分指標未納入統(tǒng)計分析，如C 反應(yīng)蛋白、后擴張壓力、支架金屬材質(zhì)、藥物涂層等；由于費用限制未進行腔內(nèi)影像學(xué)評價，因此仍存在有局限性，可能存在一定偏倚，臨床仍需大樣本研究證實。