新型冠狀病毒肺炎患者34例轉(zhuǎn)歸影響因素

卓麗 魏芳芳 周建群 吳茂盛 李文莉 許瑞榮 盧鍔英 王倩

廣東省第二人民醫(yī)院感染病科（廣州510317）

2019年12月，湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)多例不明原因肺炎［1］，REN 等［2-3］于2020年1月8日宣布初步病原鑒定結(jié)果，并公布了病毒全基因組序列。2020年2月，國際病毒分類委員會(huì)（ITCV）將該病毒命名為“severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）”［4］，WHO正式將這一疾病命名為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。目前指南推薦洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯哇、阿比多爾及中藥連花清瘟等復(fù)方抗病毒藥物進(jìn)行治療［5-7］，多數(shù)患者預(yù)后良好，但高齡患者及合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后不佳。本文通過回顧性研究34 例患者入院基線情況，進(jìn)一步分析COVID-19 患者轉(zhuǎn)歸影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集廣東省第二人民醫(yī)院2020年1月23日 至2020年3月3日收治COVID-19 患者34 例，年齡分布在21～74 歲，平均年齡48 歲，患者以男性居多，男女比為19/15，20 例（58.8%）患者有武漢及周邊地區(qū)旅居史，12 例（41.2%）患者有確診患者接觸史；2 例患者居住的同一棟住樓有確診患者，但否認(rèn)與確診患者有直接接觸，5 例（14.7%）患者有吸煙史；有4 例患者有基礎(chǔ)疾病，其中1 例有慢性阻塞性肺?。–OPD），1 例有高血壓，1 例同時(shí)患有COPD 和糖尿病，1 例同時(shí)患有糖尿病和冠心病。所有納入患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)研究對象病例來源參照國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案《試行第六版》診斷標(biāo)準(zhǔn)，以2020年1月23日至2020年3月3日在本院確診的COVID-19患者共34 例為研究對象進(jìn)行分析。

1.3 基本資料收集收集34 例患者基本情況、流行病學(xué)史、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、生化檢測、CD3/CD4/CD8 計(jì)數(shù)）、影像學(xué)資料，對患者退熱時(shí)間、咽拭子SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、以及患者預(yù)后情況進(jìn)行回顧性分析。

1.4 SARS-CoV-2 核酸檢測SARS-CoV-2 核酸檢測試劑盒（PCR 法，粵穗械備20170583）由廣州達(dá)安基因提供，CD 細(xì)胞檢測試劑盒由上海匯中細(xì)胞生物科技有限公司提供，所有實(shí)驗(yàn)步驟都嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，相關(guān)性分析采取Spearman秩相關(guān)分析，復(fù)陽影響因素分析采用Logistic 回歸分析，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19患者流行病學(xué)史34例患者，20例（58.8%）來自疫區(qū)或武漢周邊旅居史，14 例有與確診患者接觸史（41.2%），3 組家庭聚集（1 組家庭中5 例感染，1 組家庭3 例感染，1 組家庭2 例感染），其中2 組家庭（5 例患者）來自同一個(gè)小區(qū)同一棟樓，見表1。最長潛伏期12 d，最短潛伏期1 d，潛伏期中位數(shù)時(shí)間7 d。

2.2 COVID-19患者入院時(shí)的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)34 例患者均為咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測陽性，依據(jù)指南分型，有31 例普通型，2 例輕型，1 例重型。這些患者，入院時(shí)發(fā)熱的有24 例（70.6%），其中以低中熱為主，呼吸道癥狀如咳嗽、咳痰表現(xiàn)23例（67.6%），5例（14.7%）出現(xiàn)肌肉酸痛表現(xiàn)，乏力患者4 例（11.8%）。34 例患者中，入院首次影像學(xué)（胸片或者胸部CT）結(jié)果提示肺炎有21 例，占61.8%，均為磨玻璃影或者斑片狀炎癥。見表1。

表1 患者病史及主要癥狀比例Tab.1 Proportion of patients′history and main symptoms例（%）

2.3 入院24 h 內(nèi)檢驗(yàn)34 例患者，無白細(xì)胞總數(shù)升高，白細(xì)胞降低7 例，中性粒細(xì)胞絕對值降低7例，淋巴細(xì)胞絕對值降低16例，CRP升高者13例，PCT 升高者4 例，ALT 升高者1 例，首次影像學(xué)結(jié)果提示肺炎患者21例（61.8%）。有28例患者行CD 細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測，28 例（100%）CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)全部降低，19 例（67.9%）CD8 細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。見表2。

2.4 治療以及轉(zhuǎn)歸34 例患者，入院后即按情況分別給予洛匹那韋利托那韋片［2 片（200 mg+50 mg/片），bid］、鹽酸阿比多爾（0.2 g，bid）、磷酸氯喹（0.5 g，bid）等［5-7］抗病毒，對于PCT 等提示細(xì)菌感染患者予常規(guī)抗感染治療。4 例患者因病情需要轉(zhuǎn)入廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼研所繼續(xù)治療，最后隨訪日期3月3日，其中1 例因聯(lián)系不到本人以及親屬，數(shù)據(jù)脫落，余33 例患者，最長住院時(shí)間33 d，最短住院期間8 d，無死亡病例。出院病人均符合指南要求，出院后1 周隨訪，均無臨床癥狀，有6 例患者廣州市疾病控制中心行SARSCoV-2 核酸檢測再次陽性（標(biāo)本為咽拭子或肛拭子），核酸復(fù)陽率17.6%（6/33）。

表2 患者基本情況Tab.2 Basic information of patients ±s

表2 患者基本情況Tab.2 Basic information of patients ±s

注：*不符合正態(tài)分布資料，以中位數(shù)表示

指標(biāo)年齡（歲）BMI（kg/m2）血常規(guī)WBC（×109/L）NEUT（×109/L）LYM（×109/L）生化ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）GLB（g/L）CREA（μmol/L）CRP（mg/L）CD3/4/8 計(jì)數(shù)CD3（個(gè)/μL）CD4/CD8 CD4（個(gè)/μL）CD8（個(gè)/μL）出現(xiàn)癥狀至醫(yī)院就診時(shí)間（d）轉(zhuǎn)陰時(shí)間（d）退熱時(shí)間（d）數(shù)據(jù)45.5±14.0 23.2±3.4 4.4±1.3 2.9±1.1 1.2±0.5 21.8±11.9 22.8±8.1 38.8±4.4 31.3±4.6 81.6±20.2 13.9±18.9 532.7±219.0 1.9±0.8 317.9±141.0 192.2±89.5 3*13*4.5*

2.5 SARS-CoV-2 核酸復(fù)陽相關(guān)因素納入33 例患者中，6 例患者出院1 周后CDC 咽拭子SARSCoV-2 核酸檢測再次陽性，將年齡、性別、BMI、退熱時(shí)間、SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間以及入院檢查等指標(biāo)納入研究，定性資料用例表示，期間無序分類資料組間比較用Fisher 確切概率法，等級資料組間比較用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，Logistic 回歸分析研究復(fù)陽相關(guān)因素，入院時(shí)發(fā)熱程度是復(fù)陽的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=13.751，P＜0.05），而入院時(shí)影像學(xué)提示肺炎的患者其復(fù)陽的概率反而較低（OR=0.009，P＜0.05）。見表3-4。

表3 影響SARS-CoV-2 核酸復(fù)陽的因素Tab.3 Factors analysis related to SARS-CoV-2 RNA repositivity±s

表3 影響SARS-CoV-2 核酸復(fù)陽的因素Tab.3 Factors analysis related to SARS-CoV-2 RNA repositivity±s

因素性別（例）男 女年齡（歲）BMI（kg/m2）發(fā)熱（例）無發(fā)熱37.3～38.0 ℃38.1～39.0 ℃39.1 ℃以上退熱時(shí)間（d）新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（d）入院時(shí)影像學(xué)提示肺炎（例）有 無WBC（×109/L）NEU（×109/L）LYM（×109/L）ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）GLB（g/L）CREA（μmol/L）CRP（mg/L）CD3（個(gè)/μL）CD8（個(gè)/μL）CD4（個(gè)/μL）復(fù)陽（n=6）3 3 43.833±18.766 22.634±4.689 0 2 4 0 4.667±3.669 14.5±3.619 1 5 3.608±0.749 2.015±0.677 1.288±0.314 17.000±5.060 22.000±5.657 38.967±6.703 29.800±3.874 77.167±28.414 6.100±5.9 539.000±208.675 203.000±97.6183 322.000±122.223非復(fù)陽（n=27）15 12 45.889±13.107 23.314±2.881 9 11 6 1 4.462±3.127 13.85±7.759 20 7 4.587±1.287 3.050±1.122 1.179±0.547 22.852±12.808 22.926±8.575 38.804±3.908 31.376±4.733 82.680±18.350 15.808±20.570 531.667±224.979 190.417±90.219 317.250±146.259 P值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

表4 影響SARS-CoV-2 核酸復(fù)陽因素的Logistic 回歸分析Tab.4 Logistic analysisrelated to SARS-CoV-2 RNA repositivity

3 討論

SARS-CoV-2 屬于冠狀病毒科冠狀病毒屬，目前研究顯示與蝙蝠SARS 冠狀樣病毒同源性達(dá)85%以上［8］，這種新病毒人群普遍易感。本研究患者均為成年人，年齡21～74 歲，所有患者均有明確流行病學(xué)史，有3 起家庭聚集情況，為呼吸道傳播及密切接觸傳播感染；一起小區(qū)聚集情況，這起小區(qū)聚集情況的患者，推測可能原因?yàn)樵c來自湖北疫區(qū)的患者乘坐同一部電梯，在相對密閉空間感染導(dǎo)致，提示傳播途徑可能為在相對密閉環(huán)境中暴露于含高濃度SARS-CoV-2 的氣溶膠，這些患者的傳播途徑與指南相符合。因而在COVID-19 流行期間，大眾要減少不必要的外出，并在公共場所注意逗留時(shí)間，盡量不到密閉空間，公共場所需勤通風(fēng)消毒，降低人流密度。

感染SARS-CoV-2 后，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、服毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙等［9］。多數(shù)患者預(yù)后良好，但高齡患者及合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后不佳［10］。本研究所有患者從出現(xiàn)不適癥狀到醫(yī)院就診平均時(shí)間3 d，表明大眾對COVID-19 具有一定認(rèn)知程度，對新冠肺炎警覺性較高，出現(xiàn)不適癥狀及時(shí)醫(yī)院就診。本研究中，患者潛伏期為1～12 d，早期臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽，少數(shù)出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力，與普通上呼吸道感染無明顯區(qū)別。但仍有1 例患者迅速發(fā)生胸悶、氣促不適，并發(fā)展為重型，并按要求及時(shí)轉(zhuǎn)診到廣州市呼吸病研究所治療。本研究中并無因腹瀉、結(jié)膜炎主訴就診患者，提示SARSCoV-2 感染患者主要表現(xiàn)仍為呼吸道癥狀，而武漢地區(qū)患者臨床表現(xiàn)更復(fù)雜［1］。

入院時(shí)大部分患者血常規(guī)、肝功能、生物化學(xué)指標(biāo)、心肌酶、降鈣素原和CRP 水平均正常，少數(shù)患者出現(xiàn)白細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞絕對數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對值下降，所有患者CD4+T 細(xì)胞絕對值、CD8+T 細(xì)胞絕對值均有不同程度降低，提示SARSCoV-2 感染，可以造成T 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，可引起細(xì)胞免疫功能障礙，XU 等［11］報(bào)道的個(gè)案也發(fā)現(xiàn)患者的CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞絕對值顯著下降，同時(shí)功能極度活躍，SARS-CoV-2 對機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響，值得進(jìn)一步研究。

確診患者經(jīng)治療，退熱時(shí)間最短2 d，最長11 d，退熱中位時(shí)間4.5 d，進(jìn)一步單因素相關(guān)性分析，退熱時(shí)間與年齡成正相關(guān)性，年齡越高，熱退需要時(shí)間越長，可能與老年人機(jī)體免疫功能較低，病毒血癥持續(xù)時(shí)間較長有關(guān)系，已有報(bào)道老年COVID-19患者疾病進(jìn)展更快［12］，提示醫(yī)護(hù)人員對于有發(fā)熱癥狀的老年患者，即使無心肺基礎(chǔ)疾病，仍需要密切觀察病情。33 例患者中，SARS-CoV-2 核酸最短轉(zhuǎn)陰時(shí)間4 d，最長轉(zhuǎn)陰時(shí)間33 d。雖然在住院期間未表現(xiàn)出明顯糖脂代謝紊亂等情況，但既往已證實(shí)肥胖的人和動(dòng)物血清TNF-α、IL-1β和IL-6 水平較高［13-15］，不排除這些高BMI 指數(shù)患者已有炎癥因子表達(dá)失衡。目前已有報(bào)道COVID-19 患者的血漿IL-10、GCSF、GMCSF、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子濃度比健康人高，而IL-5、IL-12 p70、IL-15 等的濃度和健康人相似［1］。對BMI 指數(shù)≥25 kg/m2的患者應(yīng)進(jìn)一步檢測血清中炎癥因子表達(dá)，探索機(jī)體是否同時(shí)并存炎癥風(fēng)暴，抑制病毒清除。此外，本研究中，所有患者的血白細(xì)胞總數(shù)均未超出正常值高值，在正常值范圍內(nèi)，白細(xì)胞越高，核酸轉(zhuǎn)陰需要的時(shí)間越長，即SARS-CoV-2 的生存能力越強(qiáng)。筆者推測可能與機(jī)體的免疫損傷及新冠病毒對骨髓造血能力的破壞有關(guān)。COVID-19 患者的骨髓的解剖結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨髓三系造血細(xì)胞減少［16］，而SARS-CoV-2 是否直接侵犯骨髓，有待進(jìn)一步的研究。

33 例患者中，6 例患者出院1 周后廣州市CDC隨訪復(fù)查咽/肛拭子SARS-CoV-2 核酸檢測陽性，并再次入院隔離，這些患者均嚴(yán)格按照指南要求，出院前均達(dá)到退熱超過3 d，胸部影像學(xué)炎癥吸收好轉(zhuǎn)，同時(shí)間隔超過24 h 的兩次咽拭子均陰性的出院標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，已有核酸復(fù)陽個(gè)案的報(bào)道［17-18］。入院發(fā)熱程度越高，病毒轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽可能性越大，病毒造成機(jī)體明確的靶器官（肺）損傷，也使人體免疫清除病原體，復(fù)陽可能性小。筆者推測，SARS-CoV-2 核酸復(fù)陽可能與機(jī)體免疫力及體內(nèi)炎癥風(fēng)暴有關(guān)。既往已有研究［19-21］證實(shí)SARS及MERS 冠狀病毒感染引起的細(xì)胞因子的炎癥風(fēng)暴的嚴(yán)重程度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，武漢當(dāng)?shù)氐腃OVID-19 的病例報(bào)道已發(fā)現(xiàn)病情越重患者血清中炎癥因子的表達(dá)水平越高［22-23］，表明COVID-19患者機(jī)體炎癥風(fēng)暴的發(fā)生可能與病情輕重相關(guān)，但SARS 及MERS 既往未見報(bào)道話患者治愈后核酸復(fù)陽，而COVID-19 已有官方公布患者出院后核酸復(fù)陽情況，炎癥風(fēng)暴與SARS-CoV-2 清除的機(jī)制及關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究。因此筆者建議，對于確診的COVID-19 患者，出院時(shí)及治愈出院后的隨訪需多次行不同部位標(biāo)本的SARS-CoV-2 核酸檢測，反復(fù)確認(rèn)陰性后方可解除隔離。

綜上所述，我院收治的廣州地區(qū)COVID-19 患者均為武漢疫區(qū)或與確診患者有密切接觸史，發(fā)病以發(fā)熱、咳嗽為主，重癥比例較武漢地區(qū)低。本研究發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)熱的確診COVID-19 患者，年齡越大，熱退時(shí)間相對越長；BMI 指數(shù)越高、白細(xì)胞無明顯下降的，病毒轉(zhuǎn)陰所需時(shí)間越長；此外，我院出院患者中，1 周后隨訪復(fù)查咽拭子（或肛拭子）有17% SARS-CoV-2 核酸復(fù)陽。本研究發(fā)現(xiàn)核酸復(fù)陽與入院發(fā)熱程度及入院時(shí)影像學(xué)是否提示肺炎相關(guān)。因此筆者建議，對于發(fā)熱的中老年人，需要密切監(jiān)測病情變化，而BMI 指數(shù)高或血白細(xì)胞無明顯下降的患者，可盡早使用免疫增強(qiáng)劑以加快病毒清除，而即使達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)的確診人群，也應(yīng)當(dāng)多次多部位取材進(jìn)行SARS-CoV-2 核酸檢測，慎重解除隔離。由于本研究納入例數(shù)較少，需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步對結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。