一例腺性膀胱炎癌變患者血清CEA、CA19-9水平變化及其意義分析

張鳳卿，楊世強，馬洪順

(1.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院 泌尿外科，天津 300192；2.天津市第一中心醫(yī)院 泌尿外科，天津 300192)

腺性膀胱炎，是膀胱尿路上皮化生性和(或)增殖性病變，過去被認為是一種少見病，但隨著腔內技術的發(fā)展和臨床醫(yī)生認識的提高，其發(fā)現(xiàn)率逐漸提高。腺性膀胱炎通常被認為是一種良性增生性病變，但具有潛在惡性變潛能。關于腺性膀胱炎惡性變的病例報道較少。膀胱癌的診斷，主要依靠超聲、放射影像、膀胱鏡、尿液細胞學等方法，但不依靠腫瘤標志物。盡管美國FDA已批準將BATstat、BTAtrak等尿膀胱腫瘤標志物用于膀胱腫瘤的檢測，但其普及程度不高，且研究迄今未發(fā)現(xiàn)理想的血清學膀胱腫瘤標志物。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是細胞表面的一種復合型糖蛋白，常被應用于腫瘤診斷和隨訪。糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)是一種與血型相關的細胞表面抗原，通常用于胃腸道腫瘤、胰腺癌、甲狀腺乳頭狀癌和子宮內膜腺癌的診斷與預后評估。近年來國外研究在膀胱癌患者的診治過程中，發(fā)現(xiàn)該兩項標志物對于判斷膀胱腫瘤侵襲程度和惡性程度等有一定的幫助。本文報告了一例天津醫(yī)科大學一中心臨床學院東院區(qū)曾收治的腺性膀胱炎并惡性改變，最終死亡的患者，對該患者病程中血清腫瘤標志物CEA和CA19-9數(shù)值的變化進行整理，并加以分析。

1 病例資料

患者女性，55歲，于2014年10月，以“尿頻尿急尿痛伴低熱2個月”就診于天津醫(yī)科大學一中心臨床學院。門診抗感染治療不能完全緩解癥狀，膀胱鏡提示“膀胱息肉，局部輕度不典型增生”，膀胱鏡活檢病理“膀胱息肉，黏膜上皮增生，局部輕度不典型增生，乳頭狀增生，Brunn巢形成伴慢性炎癥，多次深切發(fā)現(xiàn)局部有向低惡性潛能尿路上皮乳頭狀腫瘤發(fā)展傾向”。住院檢查超聲“膀胱壁(左前壁)局部增厚”，盆腔CT“膀胱左前壁占位性病變”，血清CEA升高達5.72 μg·L-1，血清CA19-9升高達136.93 U·mL-1，尿培養(yǎng)“銅綠假單胞菌、大腸埃希菌ESBL陽性和腸球菌”?？垢腥局委熀螅薪浤虻腊螂啄[瘤電切術，術中發(fā)現(xiàn)“膀胱內小梁小室形成，黏膜充血，膀胱左前壁4.5 cm×4 cm×1.5 cm絨毛濾泡樣腫物，廣基底，深及基底，表面無出血，呈絨毛樣。膀胱未見結石、血塊、異物，雙側輸尿管開口正常、正常噴尿”。術后病理提示“腺性膀胱炎”，應用“50 g·L-1葡萄糖30 mL、吡柔比星30 mg”膀胱灌注化療(1周1次，共8次，后改為4周1次，共10次)。

患者術后第2個月隨訪：超聲“膀胱壁局部增厚”，盆腔CT“膀胱左前壁增厚并見橢圓形密度略低影”，血清CEA升高達28.49 μg·L-1，血清CA19-9升高達143.63 U·mL-1，尿常規(guī)“白細胞3+，紅細胞3+”，尿培養(yǎng)腸球菌。給予維持前述吡柔比星膀胱灌注化療并密切隨訪。

術后第5個月：超聲“膀胱右前壁實性腫塊，大小6.2 cm×5.0 cm×4.8 cm，周邊不光滑，與膀胱壁界限不清，另可見散在等號樣強回聲，其內見點線狀血流信號”，尿常規(guī)“潛血3+，蛋白2+，亞硝酸鹽陽性，白細胞2+”，尿培養(yǎng)“大腸埃希菌”。行第二次電切手術。術中“膀胱右側壁及前壁可見一大小6.5 cm×7.0 cm×3.0 cm腫物，寬基底，絨毛樣，表面大量黏液性物質附著無出血”，術后病理亦提示“膀胱低分化癌”。繼續(xù)應用前述吡柔比星方案灌注化療。

第二次電切術后第2個月：查體發(fā)現(xiàn)恥區(qū)恥骨上三指處可觸及脹大的膀胱，超聲“膀胱實性腫物(與周圍組織界限不清)”，盆腔CT和強化CT“膀胱占位性病變”，血清CEA升高達24.24 μg·L-1，血清CA19-9升高達81.27 U·mL-1，尿常規(guī)“潛血3+，白細胞+，亞硝酸鹽陽性”，尿培養(yǎng)“大腸埃希菌”，便潛血檢查陰性。給予膀胱癌根治術聯(lián)合雙側輸尿管皮膚造口術。術中可觸及一直徑10 cm圓形膀胱內質硬腫塊，膀胱壁與腹膜、盆壁組織粘連明顯，降結腸、乙狀結腸下段與腹膜組織粘連，降結腸與乙狀結腸下段粘連，遂行腸切除腸吻合。病理提示“乙狀結腸黏液腺癌，浸及漿膜及膀胱”。區(qū)域淋巴結右髂血管0/2，腸周淋巴結1/15，降結腸切端陰性，輸尿管切端陰性。免疫組化：CDX-2(+)，CEA(+)，vimentin(-)，CD-10(-)?；颊咝g后恢復良好，在天津醫(yī)科大學一中心臨床學院東院區(qū)接受隨訪觀察。

根治術16個月之后，由于外院盆腔CT檢查發(fā)現(xiàn)盆腔占位病灶，患者先后接受了放療和鉑類化療，并失訪1 a。根治術后34個月，患者因放化療導致貧血，在天津醫(yī)科大學一中心臨床學院東院區(qū)行輸血治療，并停止放化療。根治術后39個月，腹部及盆腔CT“盆腔占位并病變，腹水，右側腰大肌旁軟組織密度影”。根治術后43個月，患者因膀胱癌晚期器官衰竭死亡。

患者的治療過程中，血清腫瘤標志物系列(CEA、CA19-9、CA12-5、AFP、CA15-3)中，僅CEA、CA19-9出現(xiàn)明顯變化。(1)該患者血清CEA、CA19-9在由腺性膀胱炎向腺癌轉化過程中，呈持續(xù)高表達狀態(tài)。(2)經尿道電切手術不能明顯降低血清CEA和CA19-9水平，根治手術后可不同程度地降低。(3)根治手術后，血清CEA水平可顯著減低并呈持續(xù)性維持在較低水平，直至腫瘤進展轉移。血清CA19-9水平在根治術后可顯著降低，但仍明顯高于正常值。(4)當腫瘤進展轉移后，血清CEA、CA19-9水平明顯提高。見表1。

表1 不同時間段CEA、CA19-9的變化

2 討論

腺性膀胱炎，自1887年被Von limbeck首次描述至今，經歷了百年時間。過去其被認為是一種少見病，但隨著腔內技術的發(fā)展和臨床醫(yī)生認識的提高，發(fā)現(xiàn)率逐漸提高。Wiener等[1]根據(jù)膀胱鏡檢查結果，將其分為慢性炎癥型、黏膜無顯著改變型、乳頭狀瘤樣型、濾泡樣或絨毛樣水腫型。其中前兩種被認為是低危形態(tài)，鮮有報道癌變出現(xiàn)，后兩種被認為是高危形態(tài)，臨床報道的癌變病例，主要為該兩種形態(tài)。

當下，腺性膀胱炎是否為癌前期病變仍存爭議。文獻報道，當抗感染治療或解除泌尿道梗阻后，腺性膀胱炎可自愈，為可逆性病程[2]，但也有遷延不愈、反復發(fā)作者，膀胱病損進行性增大，行膀胱部分切除術，或累及輸尿管開口，導致患腎積水，行輸尿管再植、膀胱切除尿流改道手術的報道[3-5]。當腺性膀胱炎患者膀胱內出現(xiàn)腺瘤樣增生時，需高度懷疑惡變[6-7]。Gordetsky等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腸化生型腺性膀胱炎具有轉化為膀胱腺癌的風險。

CEA和CA19-9是臨床常用腫瘤標志物。CEA是細胞表面的一種復合型糖蛋白，最初是在胚胎發(fā)育過程中產生的，其在多種類型腺癌中存在過度表達，包括結直腸、卵巢、肺等。血清CEA被廣泛應用于腫瘤的診斷和隨訪。CA19-9是一種與血型相關的細胞表面抗原，實質是一種唾液酸酸化的Lewis-A抗原，同時也是一種與腫瘤有關的糖蛋白抗原，常用于胃腸道腫瘤、胰腺癌、甲狀腺乳頭狀癌和子宮內膜腺癌的診斷與預后評估。

文獻報道，血清CEA、CA19-9不能用于膀胱腫瘤的診斷，但該兩項指標的升高，可用來判斷膀胱腫瘤是否侵襲和其惡性程度[9-11]。Wang等[12]在對142例膀胱癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)：肌層浸潤性膀胱癌患者，血清CA19-9水平高于表淺型患者，且與腫瘤分期存在一定相關性，但與腫瘤分級無關，血清CA19-9水平升高(>46.68 U·mL-1)的患者，5 a生存率明顯較血清CA19-9水平低(15.86 U·mL-1)的患者低，提示血清CA19-9可作為膀胱腫瘤預后的重要預測因子。Ohyama等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清CA19-9水平與膀胱腫瘤轉移有一定相關性。Ahmadi等[14]和Reis等[15]亦發(fā)現(xiàn)，對于浸潤性膀胱癌患者，治療前血清CA19-9和CEA水平升高是兩個獨立預測因子，均提示預后不佳，整體生存期小于3 a，而血清CA19-9的升高同時還提示患者術后無瘤生存期小于3 a。

文獻指出，患者在接受化療期間，當血清CEA出現(xiàn)升高時，往往意味著出現(xiàn)膀胱腫瘤的復發(fā)，而當化療有效時，患者血清CEA水平可降低至正常水平，因此血清CEA水平的變化可用于觀察膀胱腫瘤患者化療的效果[10,16]。Yaegashi等[17]和Yang等[18]的觀察發(fā)現(xiàn)，高水平表達的CA19-9，也可作為膀胱癌患者對化療敏感程度的觀察指標，并對判斷患者預后有所幫助，可作為判斷預后的標志物，但CA12-5與腫瘤預后無關聯(lián)性。Margel等[19]曾提出一個基于主成分分析值(principal component analysis，PCA)的公式：PCA=0.508×A+0.596×B+0.664×C+0.697×D+(-0.567×E)+0.578×F+0.590×G。其中A代表CA125水平(U·mL-1)，B代表CEA水平(U·mL-1)，C代表CA19-9水平(U·mL-1)，D代表臨床分期(原位癌CIS、cTa、cT1=1，cT2=2)，E代表是否存在原位癌(有=1，無=2)，F(xiàn)代表是否存在腎積水(有=1，無=2)，G代表TUR術后腫瘤的大小(≤3 cm=1，>3 cm=2)。

當PCA>18.53時，提示存在膀胱外浸潤轉移的可能。該公式預測陽性患者的準確率可達71%，預測陰性患者的準確率達81%，但與Ahmadi等[14]和Reis等[15]的研究結果不一致。因此該公式是否具有臨床意義，有待進一步研究。

依靠病理學檢查區(qū)別膀胱原發(fā)腺癌與結腸癌轉移侵襲膀胱很困難，特異性標志物可排除前列腺腺癌，但鑒別膀胱腺癌與結直腸腺癌則很困難。通常臨床判斷腺癌是否為結腸來源，是通過CDX-2這一免疫組化項目，但文獻報道指出該指標并不能用于鑒別結腸腺癌與膀胱腺癌，CDX-2在腸型腺性膀胱炎中也有表達[15,20]。Yang等[18]甚至推測膀胱腺癌組織分泌的CEA，使其具有向結腸侵襲的特點。本病例在發(fā)病初期即以膀胱原發(fā)病變就診，發(fā)病早期盆腔CT等檢查均未發(fā)現(xiàn)結腸異常，因此有理由相信，后期“乙狀結腸黏液腺癌，浸及漿膜及膀胱”的病理學診斷是一個偽判斷。

本文詳細記錄了一例患者由腺性膀胱炎轉化為膀胱腺癌直至死亡的過程，對病程中血清CEA、CA19-9水平進行了記錄和分析討論。依據(jù)本例資料，推測CEA可預測腫瘤治療的成功率，當癌變組織完全去除后，血清CEA水平顯著減低，而CA19-9則提示患者整體預后，當CEA和CA19-9持續(xù)高表達，提示患者整體預后不佳。由于本文為單個案例報道，故結論可信度有待驗證。