復方丹參滴丸聯(lián)合替羅非班改善經皮冠狀動脈介入術后冠狀動脈慢血流及心肌局部微循環(huán)障礙62例效果分析

張遠恒，陳緒江

作者單位：武漢市第三醫(yī)院心血管內科，湖北 武漢430060

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指冠狀動脈造影未見冠狀動脈明顯病變或經皮冠狀動脈介入（Percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）治療解除狹窄后，遠端冠狀動脈血流通過緩慢，灌注延遲的現象［1］。研究發(fā)現冠心病PCI術后CSF發(fā)生率達15%，導致心肌細胞缺血缺氧，引起胸痛或心絞痛等臨床癥狀［2］。研究發(fā)現CSF的發(fā)生主要與術后血管內皮細胞功能受損，局部微循環(huán)障礙引起血小板聚集密切相關［3］。替羅非班是血小板膜糖蛋白Ⅱb∕Ⅲa受體阻滯劑，具有阻斷血小板聚集，抑制血栓形成的作用，對預防冠心病PCI術后CSF具有一定價值［4］。然而相關文獻報道臨床常規(guī)應用替羅非班并不明顯減少PCI擇期治療后CSF和（或）無復流的發(fā)生［5］。而中醫(yī)認為邪痹心絡、氣滯血瘀為CSF中醫(yī)病機，證型為心血瘀滯，引發(fā)胸痹，主張活血化瘀，益氣通絡［6］。復方丹參滴丸具有通脈止痛、益氣活血之功效，在改善心絞痛及冠脈血管內皮功能具有重要作用［7］。故本研究針對冠心病擇期PCI術后CSF，采用中西藥結合進行干預治療，探究其臨床效果，旨在為臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年1月至2018年12月武漢市第三醫(yī)院入院行PCI擇期治療的冠心病心衰病人124例。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組62例，其中對照組男37例，女25例；年齡（61.72±10.15）歲，年齡范圍為41～79歲；冠心病病程（7.53±2.77）年，病程范圍為4～14年。觀察組男35例，女27例；年齡（62.05±9.87）歲，年齡范圍為40～78歲；冠心病病程（7.04±2.98）年，病程范圍為3～14年。兩組病人在年齡（t＝0.179，P＝0.858）、性別（χ2＝0.132，P＝0.716）以 及 病 程（t＝0.934，P＝0.352）等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2納入及排除標準

1.2.1 納入標準 西醫(yī)診斷：（1）經影像學或介入確診為冠心病，且未進行相關藥物治療者；（2）合并較大范圍心肌缺血者癥狀且符合PCI治療指征者；（3）擇期行PCI治療者；（4）年齡＞18歲，且＜80歲者；中醫(yī)診斷：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》辨證確認病人屬心血瘀阻證；（5）簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標準 （1）合并凝血功能障礙以及血液系統(tǒng)疾病者；（2）肝腎等重要臟器功能障礙無法耐受手術者；（3）術后冠狀動脈狹窄、氣體栓塞、痙攣以及擴張；（4）肥厚性心肌病、應激性心肌病、心肌炎、感染性心內膜炎等；（5）慢性閉塞病變、左主干病變、極度迂曲病變、彌漫病變和分叉病變。

1.3治療方式對照組在行PCI手術過程中按照10 mg∕kg劑量的鹽酸替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司，生產批號170905）進行靜脈注射，注射時間＜3 min，之后按照0.1 mg∕kg劑量持續(xù)性靜脈滴注48 h。觀察組在此基礎上術前服用復方丹參滴丸（天津天士力制藥股份有限公司，生產批號161201），10丸∕次，3次∕天，連續(xù)服用4～5 d，術后繼續(xù)用藥3個月。兩組病人術前均進行相同方案的基礎治療：口服阿司匹林（甘肅蘭藥藥業(yè)集團有限責任公司，生產批號170213），1片∕次，3次∕天；硫酸氫氯吡格雷片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，生產批號170129］，每次75 mg，每天3次；瑞舒伐他汀鈣（魯南貝特制藥有限公司，生產批號170204）20 mg∕d，每天1次，睡前服用。所有入選病人服藥4～5 d后行PCI術。

1.4觀察指標

1.4.1 療效評價 于術后36 h檢測病人的心絞痛發(fā)生情況，以及肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶（CK-MB）和丙二醛（MDA）的水平評價近期療效。

于術后3個月采用心肌梗死溶栓治療（Thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級評估慢血流發(fā)生情況［4］。TIMI分級標準：0級：冠狀動脈遠端閉塞，無血流灌注；1級：冠狀動脈可通過部分冠脈，遠端尚無法完全充盈；2級：冠狀動脈可迅速充盈造影劑，但充盈及清除速度較正常冠脈慢；3級：冠狀動脈內造影劑可迅速充盈及清除。CSF有效標準為經支架擴張后，靶血管TIMI血流分級達到3級者；無效標準為經支架擴張后，排除夾層、穿孔、痙攣、支架貼壁不良以及明顯殘余狹窄的情況下，靶血管重新開放但TIMI血流分級仍然無法達到3級者［4］。同時采用Gibson方法記錄TIMI幀數，左前降支TIMI幀數除以1.70得出校正的TIMI幀數（corrected TIMI frame counted，CTFC）。CTFC大于正常冠狀動脈血流速度2個標準差（即CTFC大于27幀）定為CSF。

于術后3個月采用《中醫(yī)心血瘀阻證證候積分表》評價冠狀動脈慢血流的臨床癥狀情況，改量表分別從胸痛（0～6分）、胸悶（0～6分）、心悸（0～3分）、唇色（0～3分）、舌紫暗（0～1分）以及脈細澀（0～1分）等方面評估冠脈CSF的臨床癥狀。判斷標準：輕度≤6分；中度7～14分，重度≥15分。

1.4.2 微循環(huán)情況 分別于術前1 d、術后3、7、21 d以及術后1個月采用經胸多普勒超聲心動圖（transthoracic dopper echocardiography，TTDE）測量冠狀動脈血流儲備（Coronary Flow Reserve，CFR）指數，評價兩組病人的微循環(huán)情況。

1.5統(tǒng)計學方法應用SPSS22.0軟件對數據進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用±s表示，采用獨立樣本t檢驗，計數等級資料采用Ridit分析檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1近期療效與對照組相比，觀察組術后心絞痛發(fā)作次數明顯降低（P＜0.05），觀察組cTnI、CK-MB和MDA水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 擇期行PCI治療的冠心病心衰124例觀察組與對照組心絞痛發(fā)作次數、cTnI、CK-MB和MDA水平比較∕± s

表1 擇期行PCI治療的冠心病心衰124例觀察組與對照組心絞痛發(fā)作次數、cTnI、CK-MB和MDA水平比較∕± s

注：cTnI為肌鈣蛋白I，CK-MB為肌酸激酶，MDA為丙二醛

組別對照組觀察組t值P值例數62 62心絞痛發(fā)作次數∕次4.58±0.84 2.09±0.44 5.583 0.001 cTnI∕（U∕L）0.56±0.12 0.17±0.03 7.659 0.001 CK-MB∕（μg∕L）56.34±5.59 30.48±4.82 12.074 0.001 MDA∕（μmol∕L）8.68±0.77 6.04±0.55 3.583 0.021

2.2遠期療效經過Ridit分析檢驗發(fā)現兩組病人TIMI分級差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后觀察組CTFC較對照組明顯下降（P＜0.05），見表2。觀察組中醫(yī)心血瘀阻證證候積分分級與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（Z＝3.921，P＝0.001），見表3。

表2 擇期行PCI治療的冠心病心衰病人124例觀察組與對照組TIMI分級及CTFC結果比較

表3 擇期行PCI治療的冠心病心衰124例觀察組與對照組中醫(yī)心血瘀阻證證候積分分級比較∕例（%）

2.3微循環(huán)比較重復測量方差分析表明治療過程中觀察組較對照組CFR上升明顯（F＝7.719，P＜0.05），見圖1。

圖1 擇期行PCI治療的冠心病心衰病人124例治療過程中兩組冠狀動脈血流儲備（CFR）結果比較

3 討論

CSF是冠心病PCI術后常見的并發(fā)癥，可導致心絞痛以及因心肌細胞氧代謝障礙引起的心肌細胞死亡等不良事件。馮強與李中中［8］甚至發(fā)現CSF可導致病人焦慮抑郁情緒的產生，嚴重影響病人的生活治療。

替羅非班作為GPⅡb∕Ⅲa高選擇性受體阻滯劑，可阻斷血管性血友病因子與血小板結合，抑制血小板聚集以及黏附反應，降低冠脈遠點微循環(huán)血栓的形成，達到預防CSF的作用［9-10］。本研究中采用替羅非班預防冠心病PCI術后CSF，發(fā)現病人術后慢血流現象有所改善，治療后CTFC降低，這與高海旺［11］研究較為一致。然而謝睿彬等［5］研究發(fā)現在行擇期PCI的糖尿病、高血壓以及吸煙等高危人群冠脈內預防性應用替羅非班有益，且術后不良心臟事件的發(fā)生降低，但是CSF、缺血性胸痛以及動脈夾層的發(fā)生并無顯著下降，提示在預防PCI術后CSF中，優(yōu)化替羅非班藥伍的重要性。

本研究在替羅非班的基礎上聯(lián)用復方丹參滴丸預防冠心病PCI擇期治療術后CSF，發(fā)現可降低術后心絞痛發(fā)作次數，cTnI、CK-MB和MDA水平。而cTnI、CK-MB和MDA的血清濃度與術后心臟不良事件均有相關性，這提示復方丹參滴丸可有效改善冠心病PCI擇期治療后的短期療效，對預防心臟不良事件具有一定作用。同時在術后3個月的檢測中發(fā)現觀察組病人TIMI分級為3級者占88.71%，CTFC顯著下降，同時心血瘀阻證證候積分分級與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義，這提示復方丹參滴丸聯(lián)合替羅非班對于冠心病PCI擇期治療術后CSF的遠期療效也有積極的作用。

微循環(huán)灌注障礙是PCI術后導致心絞痛和冠脈無復流的重要原因，文獻報道50%以上的PCI手術成功的病人存在微循環(huán)灌注障礙，且與預后具有相關性，因此PCI術后重建冠脈微循環(huán)血流成為心臟介入治療研究的焦點問題［12］。本研究表明觀察組在治療過程中CFR上升明顯，提示復方丹參滴丸聯(lián)合替羅非班可顯著改善冠心病病人PCI術后心肌微循環(huán)灌注情況，不僅有助于重建冠脈微循環(huán)血流，減少微循環(huán)性心絞痛發(fā)作，同時對于預防CSF也具有重要作用。

結合相關文獻我們發(fā)現復方丹參滴丸對于預防CSF，改善微循環(huán)具有以下的藥理機制：（1）中醫(yī)理論認為復方丹參滴丸中的丹參組分性寒，歸于心肝二經，為君藥，有活氣血之功效，而三七則入肺胃二經，為臣藥，具有“止血不留瘀，化瘀不傷正”的作用，可活血化瘀，冰片則因辛香走竄，可引藥上行，故為佐使藥［13-14］，因此復方丹參滴丸能夠益氣通血，增加冠脈微循環(huán)灌注，改善術后CSF現象。（2）現代藥理學表明復方丹參滴丸中的二萜醌類化合物能夠阻斷血小板與血管內皮細胞下膠原組織的聚集和黏附，防止血栓形成，同時減輕PCI圍術期缺血∕再灌注中炎癥介質釋放、表達，進而減輕心肌損害，增強心功能，改善血液動力學［15-17］。

綜上所述，本研究針對臨床冠心病PCI擇期治療術后CSF現象采用復方丹參滴丸聯(lián)合替羅非班進行干預，發(fā)現可顯著改善病人術后的近期效果和遠期效果，同時能夠明顯改善病人冠脈微循環(huán)灌注，具有積極的臨床作用。