冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)注射重組人尿激酶原對(duì)急性ST段抬高心肌梗死高血栓負(fù)荷冠狀動(dòng)脈介入治療效果的影響

馮俊，余世成，孫召金，丁勝楷，張亮，黃海濤

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 六安237000

隨著心血管介入的不斷發(fā)展，急診冠狀動(dòng)脈介入診療（PCI）是急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）最有效的再灌注診療方法，越來(lái)越多的挽救病人的生命，提高病人的生存率。但仍有部分病人未能得到有效的最佳再灌注治療，預(yù)后不良［1-2］。其中原因較多，手術(shù)中的微小血栓脫落，形成慢血流或無(wú)復(fù)流，是影響血管再灌注治療的主要因素之一。注射用重組

重組人尿激酶原（recombinant human pro-urokinase，rh-proUK）是一種新型纖溶酶原激活劑，本研究觀(guān)察抽吸導(dǎo)管，替羅非班聯(lián)合重組人尿激酶原在STEMI高血栓負(fù)荷病人急診PCI中的應(yīng)用效果和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016年8月至2018年12月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院心內(nèi)科診斷STEMI并接受急診PCI的冠狀動(dòng)脈高血栓負(fù)荷病人126例，男94例，女32例，年齡（56.38±9.45）歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組61例，對(duì)照組65例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍為25～75歲；（2）癥狀＜12 h，具有急診PCI指征，無(wú)溶栓藥物治療禁忌證；（3）高血栓負(fù)荷特征［1］：①閉塞近段血管無(wú)逐漸變細(xì)的齊頭閉塞；②閉塞近段存在漂浮的血栓；③閉塞近段存在＞5 mm條形血栓；④閉塞遠(yuǎn)端造影劑滯留；⑤閉塞相關(guān)血管的參考管腔直徑＞4 mm；⑥大于參照血管內(nèi)徑3倍以上的長(zhǎng)條形血栓。（4）所有病人均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3月內(nèi)缺血性腦卒中；（2）顱內(nèi)出血史；（3）發(fā)生STEMI＞12 h；（4）活動(dòng)性出血或可疑出血；（5）可疑主動(dòng)脈夾層；（6）嚴(yán)重或未得到控制的高血壓（＞180∕110 mmHg）；（7）存在未能控制的惡性腫瘤；（8）嚴(yán)重的肝腎疾?。ǜ斡不蚰I功能不全）；（9）對(duì)尿激酶原、造影劑過(guò)敏者。符合本項(xiàng)研究入選標(biāo)準(zhǔn)的病人臨床資料見(jiàn)表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或近親屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法所有病人于冠狀動(dòng)脈造影前均嚼服阿司匹林腸溶片300 mg，替格瑞洛180 mg，阿托伐他汀40 mg，雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，PCI術(shù)前給予肝素100 U∕kg。病人經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺成功后置入鞘管，應(yīng)用5F多功能造影導(dǎo)管行冠狀動(dòng)脈造影檢查，明確靶血管病變。造影結(jié)束后送指引導(dǎo)管至冠狀動(dòng)脈口，送指引導(dǎo)絲通過(guò)閉塞部位達(dá)遠(yuǎn)端，沿導(dǎo)絲送入Diver-CE血栓抽吸導(dǎo)管，連接50 mL注射器抽吸血栓，根據(jù)造影結(jié)果可多次抽吸，對(duì)照組在冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)注射鹽酸替羅非班（商品名：魯南恒康，山東魯南制藥集團(tuán)，生產(chǎn)批號(hào)21160601，10 μg∕kg，3 min內(nèi)注射完畢）后直接PCI治療。觀(guān)察組在對(duì)照組的冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)注射替羅非班后再通過(guò)抽吸導(dǎo)管在冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)緩慢注射重組人尿激酶原（商品名：普佑克，天士力生物醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20160401）20 mg，溶于20 mL0.9%氯化鈉中，3 min內(nèi)注射完畢，復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)病變情況選擇球囊擴(kuò)張或支架植入術(shù)。

1.3觀(guān)察指標(biāo)（1）術(shù)后1 h ST段回落比例，記錄最高導(dǎo)聯(lián)ST段50%回落情況；（2）心肌酶（肌酸激酶CK，肌酸激酶同工酶CKMB）峰值；（3）PCI術(shù)前后靶血管血流情況，通過(guò)心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）分級(jí)，血流情況；（4）術(shù)后1周、3個(gè)月的左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd），左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；（5）住院期間出血情況，包括顱內(nèi)出血，嚴(yán)重消化道出血，穿刺部位嚴(yán)重血腫等；（6）術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件（MACE），包括支架內(nèi)血栓形成、梗死后心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件，檢測(cè)結(jié)果以xˉ±s表示，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白、吸煙史、Killip分級(jí)、靶血管分布、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、GRACE評(píng)分、胸痛時(shí)間、單純經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTCA）、支架應(yīng)用、術(shù)中主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）應(yīng)用、臨時(shí)起搏等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2兩組術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流情況、心功能參數(shù)及出血情況比較觀(guān)察組在術(shù)后1 h ST段回落百分比、CKMB峰值時(shí)間、靶血管的TIMI3級(jí)血流均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05），靶血管慢血流發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.01），兩組均未出現(xiàn)無(wú)復(fù)流。觀(guān)察組術(shù)后1周LVEF、LVEDd等指標(biāo)與對(duì)照組比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），3個(gè)月時(shí)觀(guān)察組LVEF、LVEDd均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

術(shù)后1周MACE發(fā)生率觀(guān)察組6.6%，對(duì)照組7.7%，術(shù)后3個(gè)月MACE發(fā)生率觀(guān)察組8.2%，對(duì)照組9.2%，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組穿刺部位血腫、其他部位出血情況比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

急性心肌梗死是心血管危重癥，發(fā)病率及死亡率高，嚴(yán)重危害人民的身體健康，而且越來(lái)越年輕化。急診PCI手術(shù)能盡快恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌供血。急診PCI治療與溶栓比較，開(kāi)通率高，發(fā)生MACE的概率較低。通常認(rèn)為，手術(shù)中恢復(fù)冠狀動(dòng)脈TIMI 3級(jí)血流被認(rèn)為是手術(shù)成功的金標(biāo)準(zhǔn)。但是，冠狀動(dòng)脈內(nèi)高血栓負(fù)荷病人有時(shí)難以達(dá)到3級(jí)血流，或恢復(fù)3級(jí)血流，仍有部分病人達(dá)不到有效的心肌組織灌注，30 d內(nèi)5%～6%的病人出現(xiàn)MACE［3］，仍有較多 STEMI病人心肌因無(wú)復(fù)流的發(fā)生得不到有效再灌注［4］。目前許多研究認(rèn)為，慢血流、無(wú)復(fù)流發(fā)生是與冠狀動(dòng)脈微血管損傷、微血管堵塞或痙攣，導(dǎo)致微血管的功能障礙有關(guān)，無(wú)復(fù)流常預(yù)示著左心室重構(gòu)、不良心血管事件的發(fā)生［5］，嚴(yán)重影響急診PCI療效［4，6］。心肌組織灌注不足可能與冠狀動(dòng)脈內(nèi)微栓子堵塞微循環(huán)有關(guān)［7］。冠狀動(dòng)脈內(nèi)高血栓負(fù)荷可能影響急診PCI的心肌再灌注效果。

表1 急性ST段抬高性心肌梗死接受急診冠狀動(dòng)脈介入診療的冠狀動(dòng)脈高血栓負(fù)荷病人126例兩組臨床資料比較

表2 急性ST段抬高性心肌梗死接受急診冠狀動(dòng)脈介入診療的冠狀動(dòng)脈高血栓負(fù)荷病人126例兩組術(shù)后血流及心功能參數(shù)比較

表3 急性ST段抬高性心肌梗死接受急診冠狀動(dòng)脈介入診療的冠狀動(dòng)脈高血栓負(fù)荷病人126例兩組MACE、出血情況及其他并發(fā)癥比較

急診PCI術(shù)中應(yīng)用抽吸導(dǎo)管及鹽酸替羅非班能明顯提高病人術(shù)后冠狀動(dòng)脈內(nèi)TIMI3級(jí)血流的比例，改善了病人的心功能指標(biāo)，減少了心血管事件的發(fā)生，越來(lái)越被臨床心血管介入醫(yī)師所接受，廣泛應(yīng)用在急診PCI術(shù)中［8-10］。但有時(shí)給予抽吸導(dǎo)管及替羅非班應(yīng)用后，冠狀動(dòng)脈內(nèi)仍有較多微血栓，血流仍不佳，難以達(dá)到TIMI3級(jí)水平。如何進(jìn)一步提高心肌組織的有效再灌注，越來(lái)越成為研究的熱點(diǎn)議題。

Sezer等對(duì)急診PCI的STEMI病人術(shù)后冠脈內(nèi)應(yīng)用低劑量鏈激酶，2 d后心肌微循環(huán)的功能包括冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備、微循環(huán)功能指數(shù)等明顯改善［11-12］。另有研究顯示，在急診PCI術(shù)后給予小劑量尿激酶（冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)應(yīng)用），心肌的微循環(huán)可得到改善［13-14］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，ST段回落指數(shù)是急診PCI術(shù)后心肌再灌注的指標(biāo)，而且是PCI術(shù)后12個(gè)月內(nèi)主要心血管事件的預(yù)測(cè)因素［15］。只有提高心肌的有效灌注，才能降低病死率［16］。注射用重組人尿激酶原是單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，無(wú)抗原性，具有較好的血漿穩(wěn)定性，更快的纖溶酶原激活作用及更強(qiáng)的纖維蛋白特異性血栓溶解作用。本研究在STEMI高血栓負(fù)荷病人急診PCI術(shù)中，在抽吸導(dǎo)管抽吸血栓，腔內(nèi)注射替羅非班后，抽吸導(dǎo)管內(nèi)注射重組人尿激酶原20 mg（稀釋后），復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，達(dá)到TIMI3級(jí)血流比例為96.7%，兩例接近TIMI3級(jí)血流，觀(guān)察組ST段回落指數(shù)大于對(duì)照組，心肌酶峰值更加提前，靶血管慢血流發(fā)生率對(duì)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明高血栓負(fù)荷的STEMI病人冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尿激酶原能明顯改善病人的心肌再灌注。

兩組術(shù)后1周心功能指標(biāo)LVEF，LVDd差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3月觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，心功能指標(biāo)明顯改善。觀(guān)察組與對(duì)照組MACE事件相似。觀(guān)察組術(shù)后出血4例，略多于對(duì)照組，均為老年病人牙齦出血，無(wú)消化道出血及腦出血等情況。說(shuō)明冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用尿激酶原可以改善急診PCI術(shù)后的心功能情況，且無(wú)明顯出血發(fā)生。病人無(wú)明顯皮疹表現(xiàn)。低血壓觀(guān)察組3例，對(duì)照組4例，觀(guān)察組及對(duì)照組均有腎功能不全2例，考慮造影劑過(guò)敏，給予抗過(guò)敏處理后癥狀緩解。未有其他并發(fā)癥發(fā)生。

考慮注射用重組人尿激酶原有效可能的原因：主要應(yīng)用于血栓部位的纖維蛋白，進(jìn)入血液后與纖溶酶結(jié)合，使血栓纖維蛋白部分溶解，溶解后會(huì)使普佑克發(fā)生級(jí)聯(lián)放大作用，使其作用增加500倍，達(dá)到溶栓效果。本研究表明，在STEMI高血栓負(fù)荷病人中，應(yīng)用抽吸導(dǎo)管，鹽酸替羅非班基礎(chǔ)上，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用小劑量注射用重組人尿激酶原，能夠明顯恢復(fù)TIMI3級(jí)血流，改善冠脈微循環(huán)，減少慢血流及無(wú)復(fù)流發(fā)生，提高心肌再灌注，改善心室重構(gòu)，能明顯改善預(yù)后，減少心血管事件的發(fā)生，療效可靠且安全。

在此次研究中，樣本量少，試驗(yàn)時(shí)間短，臨床指標(biāo)特異不高，觀(guān)察組是否明顯優(yōu)于對(duì)照組，尤其是預(yù)后，遠(yuǎn)期效果等，需要更好的臨床指標(biāo)及更大的樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。