40歲及以下肺癌病人的臨床特征與總生存期隨訪數(shù)據(jù)分析

葛尚清，杜瀛瀛，孫國平

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥230022

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一。在過去幾十年中，我國肺癌發(fā)病率急劇上升，其中在年輕肺癌病人群體中尤為顯著［1］。然而，年輕肺癌病人的臨床特征、診療特點與預(yù)后的關(guān)系仍存在爭議。本研究回顧性分析年輕肺癌病人的臨床特征、診療特點以及與總生存期之間的相關(guān)性，旨在為提高年輕肺癌診治效果、延長總生存時間提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2000年1月1日至2019年7月1日在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診療、發(fā)病年齡低于或等于40歲的肺癌病人的臨床信息，并電話隨訪所有年輕肺癌病人的死亡日期，獲取總生存時間。納入標準：①所有病人均經(jīng)病理或細胞學(xué)證實為原發(fā)性肺癌；②所有病人診斷時年齡小于或等于40歲；③病例資料完整，有明確的死亡日期；④病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。排除標準：①死亡前3年內(nèi)有其他惡性腫瘤發(fā)病史；②隨訪資料不完整或失訪；③未死亡的病人。符合標準的年輕肺癌病人共251例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2研究方法采用回顧性分析的方法對251例年輕肺癌病人的臨床資料包括性別、診斷時年齡、吸煙狀態(tài)、家族史、就診原因、診斷方法、病理類型、診斷時TNM分期、遠處轉(zhuǎn)移部位、基因突變狀態(tài)、治療經(jīng)過等，并電話隨訪所有病人的死亡日期，獲取總生存時間（OS）?？偵鏁r間定義為從診斷到任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。其中TNM分期標準依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟∕美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC∕AJCC）第8版肺癌TNM分期標準［2］，將所有病人診斷情況進行重新分期。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以xˉ±s表示，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Cox回歸分析病人預(yù)后的影響因素。采用Kaplan-Meier生存曲線計算病人遠期生存率分析，利用log-rank檢驗比較組間生存情況。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本特征251例年輕肺癌病人發(fā)病年齡（34.5±5.6）歲，發(fā)病年齡范圍為18～40歲，其中發(fā)病年齡在30歲以上者占82.5%。性別分布顯示，年輕肺癌病人中男性較女性偏多（53.0%比47.0%）。有明確吸煙史的共49例。調(diào)查家族史發(fā)現(xiàn)，1位病人的一級親屬患肺癌，所有病人均未見二級親屬患肺癌。

其中45例病人由于穿刺取材少或細胞學(xué)診斷未能獲悉準確的病理組織學(xué)類型。在明確病理類型的206例病人中，腺癌117例，是最常見的病理組織學(xué)類型。鱗癌、小細胞肺癌各38例，并列第2位。根據(jù)UICC∕AJCC第8版肺癌TNM分期標準，將251例病人重新分期。在非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）病人中，診斷時Ⅲ∕Ⅳ期的占絕大多數(shù)。在小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）病人中，局限期10例，廣泛期28例。見表1。

2.2臨床表現(xiàn)年輕肺癌病人常見的就診原因包括：咳嗽（55.80%）、胸悶（22.30%）、胸痛（17.90%）。少見的就診原因包括骨痛（12.00%）、咯血（8.76%）、發(fā)熱（5.58%）、聲音嘶啞等。多數(shù)病人（60.60%）表現(xiàn)為兩種或兩種以上癥狀。僅有21例（8.37%）病人為體檢發(fā)現(xiàn)肺部占位而進一步檢查確診。

有14例（5.58%）年輕肺癌病人經(jīng)病理證實為第二原發(fā)惡性腫瘤，其中既往腫瘤病史包括：3例宮頸癌、3例直腸癌，以及乳腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌等其他惡性腫瘤。

在合并遠處轉(zhuǎn)移的病人當(dāng)中，最常見的血行轉(zhuǎn)移部位為骨（51.80%），其次是腦（26.30%）、肝臟（13.90%）、腎上腺（8.37%）。胸膜、心包膜也是常見的累及器官。160例病人經(jīng)細胞學(xué)或組織學(xué)確診合并有惡性胸腔或心包腔積液。見表1。

2.3診療過程纖維支氣管鏡取材活檢（37.1%）是應(yīng)用最廣泛的診斷方法。經(jīng)皮肺組織穿刺活檢（12.8%）、體表腫塊穿刺活檢（15.5%）、手術(shù)∕胸腔鏡取材活檢（12.8%）同樣是重要的診斷方法。另外有55例病人由于未在我院診斷而方法不詳。

表1 251例年輕肺癌病人臨床特征

接受根治∕姑息性肺葉切除術(shù)的病人共33例（13.2%）。在接受化療的112例病人中，15例系術(shù)后輔助化療，97例系晚期姑息化療。另外還有48例病人接受放療、化療聯(lián)合治療。

251例病人中，有37例有明確的組織標本驅(qū)動基因檢測結(jié)果，其中7例病人有表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失突變，EGFR基因21號外顯子L858R突變的共有9例。10例病人有棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4-間變淋巴瘤激酶形成的融合基因（EML4-ALK）突變，有1例病人EML4-ALK與EGFR19外顯子缺失雙突變。見表1。

2.4生存分析在251例病人中，總生存時間超過12個月的共有164例，占總?cè)藬?shù)65.3%。其中超過3年的共60例，超過5年的共38例。

2.4.1 單因素預(yù)后分析 （1）將251例病人首先按照是否吸煙進行分組，結(jié)果顯示有明確吸煙史的病人中位生存時間較無吸煙史的病人中位生存時間更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.031）。（2）按照病理類型的不同，將251例病人分為腺癌組、鱗癌組、小細胞肺癌組和其他病理類型組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺癌組的中位生存時間最長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.040）。（3）按照TNM分期進行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期（I∕II）的年輕肺癌病人中位生存時間較晚期（Ⅲ∕Ⅳ）相比更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。最后，以30歲為界限，將251例病人分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病人的中位生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.333）。

單因素生存分析結(jié)果提示，年輕肺癌病人的生存時間與吸煙史、病理類型和TNM分期相關(guān)，見表2。

2.4.2 多因素預(yù)后分析 將吸煙狀態(tài)、病理類型、TNM分期這三個有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入Cox回歸模型進行多因素生存分析，由于SCLC分期標準與NSCLC不同，故多因素回歸分析僅納入168例NSCLC病人。分別按照TNM分期、病理類型、是否有吸煙史分組，TNM分期以Ⅱ期為參照，病理類型以其他為參照，吸煙狀態(tài)以不吸煙為參照。根據(jù)Cox回歸方程計算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNM分期（P＜0.001）和病理類型（P＝0.004）是年輕肺癌病人的獨立預(yù)后因素，見表3。

表2 年輕肺癌251例生存預(yù)后的單因素分析∕［月，M（P25，P75）］

表3 年輕肺癌251例生存預(yù)后的多因素分析

生存分析可見，分期較早和病理類型為腺癌的病人有較長的總生存時間，預(yù)后較好。見圖1，2。

3 討論

肺癌作為目前發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，具有5年生存率低、死亡率高等特點。此前美國有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年輕肺癌病人的臨床特征包括：女性、從不吸煙、腺癌和分期較晚等［3］。此外，國外亦有報告年輕病人發(fā)生基因異常的可能性增加［4］。因針對年輕肺癌病人的臨床研究有限，且通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡在40歲以下的肺癌病人數(shù)量可觀，具有研究意義，故本研究將年輕肺癌病人定義為診斷時年齡小于或等于40歲的群體。

我們的單中心回顧性數(shù)據(jù)顯示，2014年以前診斷年輕肺癌病人的中位年齡37歲，而2014年以后中位年齡診斷35歲，這可能與病人醫(yī)療保健意識提高、肺癌診斷方法進步等有關(guān)。本研究中未能觀察到國外報道的年輕肺癌病人發(fā)病率存在性別差異，原因可能與單中心樣本量較小有關(guān)。國外有學(xué)者認為［5］年輕肺癌病人中女性發(fā)病率的上升是由于女性群體高發(fā)的肺癌病理亞型為腺癌，且女性暴露于煙草、石棉、砷等相關(guān)肺癌致病因素環(huán)境的幾率較男性低［6］。家族史方面，有明確腫瘤家族史的僅1例。這可能與研究對象年輕、其親屬年齡偏小未到腫瘤發(fā)病時間有關(guān)。Jiang等［7］研究提示，青年肺癌與老年肺癌在家族史上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

腺癌是年輕肺癌最常見的病理類型，這與老年人群中肺癌的主要類型相同，也與國內(nèi)外近年來肺癌的流行趨勢一致［8-10］。本研究中觀察到的年輕的非小細胞肺癌病人中，絕大部分診斷時已是Ⅲ、Ⅳ期。國外亦有研究表明，小于45歲的晚期肺癌（Ⅲ∕Ⅳ期）的比例明顯高于老年組，與老年人群相比，年輕人群中Ⅰ期肺癌則很少被發(fā)現(xiàn)［11］。其原因考慮與病人初診癥狀缺乏特異性有關(guān)。由于引起咳嗽、胸痛等常見癥狀的病因眾多，且難以引起病人足夠的重視，所以在年輕肺癌病人中，以咳嗽為首發(fā)癥狀的人群，往往容易誤診或漏診。年輕肺癌病人遠處轉(zhuǎn)移以骨最為常見，其次是腦、肝、腎上腺，這一結(jié)果也與國內(nèi)外多項臨床研究結(jié)果基本一致［12-14］。有超過一半的病人出現(xiàn)不同程度的心包腔或胸腔積液，提示青年肺癌病人病情進展較為迅速，需提高對無癥狀肺癌骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的警惕與早期識別。

本研究發(fā)現(xiàn)，共有14位（5.58%）病人既往有明確的惡性腫瘤個人史，這一現(xiàn)象值得關(guān)注。國內(nèi)有調(diào)查顯示［15］，第二原發(fā)惡性腫瘤為肺癌的多原發(fā)癌（LCSPM）中，最多見的是乳腺癌，其次是上消化道惡性腫瘤、甲狀腺癌和結(jié)直腸癌。但本研究中最常見的LCSPM是宮頸癌，這一結(jié)果得到鄧玉屏［16］的支持。這一現(xiàn)象提示對于預(yù)后較好的乳腺癌、宮頸癌病人應(yīng)警惕第二原發(fā)肺癌的可能。

Tanaka等［17］的另一項研究也提到，年輕的病人EGFR和EML4-ALK突變率更高。王勇等［18］的研究提示在青年肺癌病人中驅(qū)動基因表達總體陽性率為64.3%，其中EGFR突變率55.4%，EML4-ALK重排率8.93%，較老年肺癌病人更高。

在生存方面，年輕肺癌病人的生存時間依然不容樂觀。經(jīng)過單因素、多因素分析后發(fā)現(xiàn)，病理類型為腺癌、分期早的病人大多預(yù)后較其他病理類型、分期晚的病人更好，這與大量臨床研究數(shù)據(jù)相符。本研究發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的病人中位生存時間較長，這與傳統(tǒng)觀念相悖，考慮可能與吸煙病人基因突變率高、靶向藥物延長總生存期以及樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，在年輕肺癌病人中，腺癌是最常見的病理學(xué)類型，絕大多數(shù)病人就診時已是晚期，分期及病理類型與病人總生存時間相關(guān)。腺癌和晚期是年輕肺癌病人最顯著的臨床特征，早發(fā)現(xiàn)使年輕肺癌病人更受益。本研究限于單中心回顧性數(shù)據(jù)分析，樣本量較小，有關(guān)年輕肺癌病人的診治有待大規(guī)模、多中心臨床研究進一步探索。

圖1 40歲及以下肺癌病人TNM分期與生存預(yù)后關(guān)系示意圖

圖2 40歲及以下肺癌病人病理類型與生存預(yù)后關(guān)系示意圖