胃癌根治術(shù)后輔助化療期間血紅蛋白下降的相關(guān)因素分析

錢小軍，陳健，潘躍銀，王剛，孫玉蓓，陳曼萍，鄭海燕

作者單位：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥230001

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一。我國更是胃癌的高發(fā)地區(qū)，全球胃癌病人中約有42%來自中國［1］。手術(shù)是部分胃癌病人的初始治療方法，是胃癌獲得根治的唯一希望。但由于胃部分或全部的丟失、術(shù)后食量減少、消化吸收不良，長期可引起營養(yǎng)狀況下降、體質(zhì)量下降、貧血［2］。其中貧血可引起腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性下降，以及化療藥物對機(jī)體的毒性增高［3］。術(shù)后輔助化療對于T2-4Nx的病人來說是必選治療，但是接受輔助化療后，由于骨髓抑制、消化道反應(yīng)、進(jìn)食障礙以及腎功能不全，均可引起貧血。因此胃癌術(shù)后接受輔助化療的病人，極易出現(xiàn)貧血。通過收集胃癌根治術(shù)后接受輔助化療的病人基本資料，以化療前血紅蛋白為基線，評估化療期間血紅蛋白下降情況，分析影響血紅蛋白下降的關(guān)鍵因素。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2015年1月至2017年1月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)并接受輔助化療的病人102例進(jìn)行回顧性分析。102例病人基線資料顯示，所有病人堿性磷酸酶（ALP）正常、無放療史、無腎功能不全、無出血性疾病、無自身免疫性溶血、無慢性炎癥、無癌胚抗原（CEA）及CA199升高、無預(yù)防性補(bǔ)充造血原料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為胃癌；（2）接受D2式手術(shù)R0切除；（3）接受鉑類∕紫杉類聯(lián)合氟脲嘧啶類輔助化療至少4療程；（4）無第二惡性腫瘤病史。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，所有病人或其近親屬均簽署知情同意書。

1.2貧血定義根據(jù)美國NCCN貧血指南中的定義標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，貧血定義為Hb＜11 mg∕L，輕度貧血定義為Hb 9～11 mg∕L，中度貧血定義為Hb 6～9 mg∕L，重度貧血定義為Hb＜6 mg∕L。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法各臨床病理因素采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用logistic檢驗(yàn)分析處理。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1胃癌根治術(shù)后接受輔助化療引起血紅蛋白下降情況64例（62.7%）病人術(shù)后存在貧血，其中輕度貧血60例（58.8%），中度貧血4例（3.9%）。以化療前血紅蛋白為基線，70例（68.6%）病人血紅蛋白下降1 mg∕L 及以上。其中下降1～2 mg∕L者38例（37.2%），下降≥2 mg∕L者32例（31.3%）。分析化療藥物耐受情況發(fā)現(xiàn)17例（16.6%）病人發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級化療不良反應(yīng)，其中7例（6.8%）因不良反應(yīng)調(diào)整化療劑量及方案。

2.2胃癌根治術(shù)后輔助化療期間病人的貧血類型在輔助化療期間，79例（77.4%）存在貧血，其中輕度貧血64例（62.7%），中度貧血15例（14.7%），進(jìn)一步統(tǒng)計貧血類型發(fā)現(xiàn)，11例（13.9%）為小細(xì)胞貧血（MCV＜82 fL），12例（15.2%）為大細(xì)胞貧血（MCV＞100 fL），56例（70.8%）為正細(xì)胞貧血（MCV82-100 fL）。見表1。

2.3胃癌根治術(shù)后接受輔助化療病人血紅蛋白下降的單因素分析如表1進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：T4的病人血紅蛋白下降1 mg∕L及以上以及血紅蛋白下降2 mg∕L及以上的發(fā)生率明顯高于T1-3的病人（P＜0.05）。見表1。

2.4胃癌根治術(shù)后接受輔助化療病人血紅蛋白下降的多因素分析多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)中出血＞100 mL的病人，血紅蛋白下降1 mg∕L及以上的發(fā)生率明顯高于≤100 mL的病人；化療前即存在貧血的病人血紅蛋白下降1 mg∕L及以上的發(fā)生率明顯增高；白蛋白低于正常值（即營養(yǎng)狀況較差）的病人，血紅蛋白下降1 mg∕L及以上的發(fā)生率明顯增高（P＜0.05）（表2）。此外血紅蛋白的下降與性別、年齡、部位、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)脈管侵犯、分化程度、術(shù)前貧血、輸血和手術(shù)方式的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義（表1和表2）。

3 討論

胃癌術(shù)后接受輔助化療的病人，極易出現(xiàn)貧血。原因如下：（1）胃切除術(shù)后是貧血發(fā)生的高危因素［4］，胃癌病人接受胃大部切除術(shù)或全胃切除術(shù)后，胃的功能發(fā)生改變，殘胃病變的發(fā)生率升高，如胃萎縮及HP感染，同時內(nèi)因子與胃酸分泌不足，維生素B12和鐵吸收障礙，導(dǎo)致貧血發(fā)生［5］。（2）輔助化療期間，化療藥物抑制骨髓造血、化療后消化道反應(yīng)導(dǎo)致造血原料缺乏及腎功能不全引起腎性貧血。化療藥物對增生旺盛的骨髓細(xì)胞具有顯著地抑制和殺傷作用，骨髓抑制引起紅系增生障礙，導(dǎo)致貧血的發(fā)生；化療藥物引起消化道反應(yīng)，納差、嘔吐導(dǎo)致進(jìn)食障礙，造血原料補(bǔ)充不足，影響骨髓造血；鉑類藥物損害腎臟功能，導(dǎo)致腎臟內(nèi)分泌功能異常，促紅細(xì)胞生成素減少或缺乏引起腎性貧血［6］。本研究擬尋找影響胃癌根治術(shù)后接受輔助化療導(dǎo)致血紅蛋白下降的關(guān)鍵因素，提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識，提前干預(yù)，減少輔助化療期間血紅蛋白的下降，提高化療耐受性。

本研究收集102例胃癌根治術(shù)后接受輔助化療的病人，基線資料顯示，64例（62.7%）的病人術(shù)后即存在貧血，其中輕度貧血60例（58.8%），中度貧血4例（3.9%）。在輔助化療期間，79例（77.4%）病人存在貧血，其中輕度貧血64例（62.7%），中度貧血15例（14.7%）。提示輔助化療引起血紅蛋白進(jìn)一步下降，貧血發(fā)生率上升，貧血嚴(yán)重程度上升。為進(jìn)一步分析輔助化療對血紅蛋白的影響，本研究以化療前血紅蛋白為基線，評估化療期間血紅蛋白下降情況，結(jié)果顯示接受輔助化療期間70例（68.6%）的病人血紅蛋白進(jìn)一步下降1 mg∕L及以上。將血紅蛋白下降與臨床病理因素進(jìn)行相關(guān)性分析，找到胃癌術(shù)后輔助化療期間貧血的高危因素：T4、術(shù)中出血大于100 mL、化療前貧血、低蛋白血癥。研究結(jié)果提示，對于高危人群，可以進(jìn)行提前干預(yù)，預(yù)防貧血的發(fā)生或減輕貧血的發(fā)生程度。進(jìn)一步統(tǒng)計輔助化療期間病人貧血類型，發(fā)現(xiàn)79例貧血病人中，11例（13.9%）為小細(xì)胞貧血（MCV＜82 fL），12例（15.2%）為大細(xì)胞貧血（MCV＞100 fL），56例（70.8%）為正細(xì)胞貧血（MCV 82～100 fL）。引起小細(xì)胞貧血的原因有：鐵缺乏［7］、地中海貧血［8］、慢性疾病貧血［9］、鐵粒幼細(xì)胞貧血等；引起大細(xì)胞貧血的原因有：絕大部分由于葉酸或維生素B12攝入不足或吸收障礙（內(nèi)因子缺乏）引起巨幼細(xì)胞性貧血［10］，少部分原因有嗜酒、骨髓增生異常綜合征（MDS）、藥物（包括羥基脲、甲氧芐啶、磺胺甲唑等）［11］；引起正細(xì)胞貧血原因有：出血、骨髓功能異常、慢性炎癥貧血、腎功能不全、以及缺鐵性貧血合并巨幼細(xì)胞貧血等［12-13］。

表1 胃癌根治術(shù)后接受輔助化療102例基線特征及與血紅蛋白下降的單因素分析∕例

表2 臨床病理特征與血紅蛋白下降的多因素分析

研究已證實(shí)接受胃癌根治術(shù)以及化療均增加貧血的發(fā)生率［14］，并提出可通過補(bǔ)充造血原料及促紅素的使用治療貧血。但尚無預(yù)防血紅蛋白下降的研究。通過評估胃癌生物學(xué)特征對其輔助化療期間血紅蛋白下降的影響，引起臨床工作者警惕，對于可能發(fā)生血紅蛋白下降的病人及時干預(yù)，尤其是造血原料的補(bǔ)充，目的在于減少貧血發(fā)生率、減輕貧血程度具有一定的作用。但該研究存在一定的局限性，例如，發(fā)生于賁門部位的腫瘤，大部分病人采用全胃切除術(shù)，近端胃切除術(shù)極少，血紅蛋白下降2 mg∕L及以上的近端胃切除術(shù)的例數(shù)為0，故在多因素分析中，血紅蛋白下降2 mg∕L及以上與手術(shù)方式的相關(guān)性無法得出結(jié)論；本研究發(fā)現(xiàn)T4與血紅蛋白下降在單因素分析中具有相關(guān)性，但在多因素分析中未得出相關(guān)性結(jié)論，可能是因?yàn)樵撘蛩厥芷渌蛩馗蓴_，不能作為獨(dú)立的預(yù)測因素。此外，該研究屬于回顧性分析，需要更大樣本量以及前瞻性研究進(jìn)一步明確。

總之，胃癌根治術(shù)后，大部分病人存在貧血，接受輔助化療期間，血紅蛋白進(jìn)一步下降，統(tǒng)計分析臨床病理特征發(fā)現(xiàn)胃癌根治術(shù)后T4、術(shù)中出血大于100 mL、低蛋白血癥、化療前貧血，是影響輔助化療引起血紅蛋白下降的高危因素。