超廣角眼底熒光血管造影對糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷價值

陳 蓮，張 鵬，李璐希，何 珂，李曉清，姜 釗

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病在眼部的并發(fā)癥之一。由于高血糖對視網(wǎng)膜微血管的長期損害，可導致視網(wǎng)膜逐漸出現(xiàn)微動脈瘤、出血、水腫、血管閉塞、新生血管(neovascularization，NV)等病理改變[1-2]。隨著糖尿病患者數(shù)量的激增，DR已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的主要致盲眼病[3-4]。DR的防治除了依賴患者對血糖、血壓及血脂水平的嚴格控制外，還依賴于DR能否被早期發(fā)現(xiàn)并及時治療[5]。按照DR發(fā)展階段和嚴重程度，DR在臨床上分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)兩種類型[6]。對于尚未有視網(wǎng)膜新生血管(retinal neovascularization，RNV)增生、玻璃體積血(vitreous hemorrhage，VH)或者視網(wǎng)膜前出血的NPDR，根據(jù)微動脈瘤的數(shù)量、視網(wǎng)膜出血狀況以及是否有靜脈串珠樣改變、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常等，又被分為輕度、中度及重度NPDR[7]。DR的分級以散大瞳孔后用檢眼鏡對視網(wǎng)膜的檢查所見為參考，這是目前臨床指導DR治療、隨訪的主要依據(jù)[4]。然而，檢眼鏡對視網(wǎng)膜的檢查范圍有限，即使利用視野較大的眼底照相機也難以對周邊視網(wǎng)膜進行成像或檢查。Optomap超廣角眼底照相機的單個視野檢查范圍可達200度(覆蓋82.5%的眼底區(qū)域)，可對后極部及周邊部視網(wǎng)膜進行成像，并可進行眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)檢查[8]。本研究系統(tǒng)比較Optomap超廣角眼底照相機實施的超廣角FFA(ultra-wide-field fluorescein angiography，UWFA)與檢眼鏡對于DR診斷的優(yōu)勢，為DR臨床早期診斷提供依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象對2016-02/2018-06在西安市第三醫(yī)院接受UWFA檢查的糖尿病患者的眼底影像資料進行回顧性分析。共有患者45例90眼納入本研究，其中男25例，女20例，平均年齡為59.52±15.78(45～76)歲。該45例患者的雙眼均用復方托吡卡胺滴眼液散大瞳孔，其眼壓均在正常范圍內(nèi)，均接受裂隙燈顯微鏡下眼前節(jié)、直接檢眼鏡、間接檢眼鏡及UWFA檢查。排除標準：(1)因屈光間質(zhì)混濁導致眼底彩色像或AF、FFA等圖像欠清晰者；(2)因全身狀況(難治性高血壓、肝、腎功能異常等)或?qū)晒馑剽c、碘過敏，未能進行FFA檢查者。本研究符合《赫爾辛基宣言》并通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。各項檢查均獲患者知情同意并和患者簽訂了知情同意書。

1.2方法直接及間接檢眼鏡檢查由一名臨床經(jīng)驗豐富的眼底病?？漆t(yī)師進行，并根據(jù)DR國際臨床分型對納入研究的90眼進行分類[6]。其中，12眼未發(fā)現(xiàn)DR，42眼診斷為NPDR，36眼診斷為PDR。在90眼中，22眼接受過視網(wǎng)膜光凝治療，其中8眼經(jīng)過廣泛視網(wǎng)膜激光光凝(panretinal photocoagulation,PRP)治療。利用Optomap超廣角眼底照相機對上述納入研究的90眼進行UWFA檢查。FFA檢查時給予患者肘前靜脈推注3mL濃度200g/L熒光素鈉注射液，同時啟動計時按鈕，觀察并存儲眼底圖像直至注射熒光素鈉后10min。對比觀察UWFA檢查圖像與直/間接檢眼鏡檢查對DR分期、視網(wǎng)膜無灌注(non-perfusions,NP)區(qū)、RNV和PRP診斷的異同。

2結(jié)果

根據(jù)UWFA圖像，12只經(jīng)直接及間接檢眼鏡檢查未發(fā)現(xiàn)DR的“正常眼”中有8眼(67%)存在視網(wǎng)膜微動脈瘤。在UWFA圖像上，微動脈瘤呈點狀強熒光、散在分布(圖1A)。42只在直接及間接檢眼鏡下診斷為NPDR的患眼中有28眼(67%)在UWFA圖像上除后極部視網(wǎng)膜存在視網(wǎng)膜無灌注區(qū)域外，其周邊視網(wǎng)膜也存在毛細血管無灌注(圖1B)。這類無灌注區(qū)域因視網(wǎng)膜毛細血管無充盈，呈弱熒光表現(xiàn)。另有4眼(10%)在直接及間接檢眼鏡下診斷為NPDR的患眼在UWFA圖像上有周邊活動性RNV表現(xiàn)，在造影過程中，RNV劇烈熒光素滲漏(圖1C)。在直接及間接檢眼鏡下，36只被診斷為PDR的患眼中有26眼(72%)在UWFA圖像上除后極部外，其周邊視網(wǎng)膜存在大量毛細血管無灌注區(qū)(圖1D)。在UWFA圖像上，12眼(33%)PDR患眼除其后極部視網(wǎng)膜散在RNV外，其周邊部視網(wǎng)膜也存在熒光素滲漏的活動性RNV(圖1E)。

圖1 UWFA檢查結(jié)果圖

在納入本研究的90眼中，有8眼因PDR已接受廣泛視網(wǎng)膜激光光凝。在直接及間接檢眼鏡下，該8眼除黃斑視網(wǎng)膜外，可見密集的光凝斑分布。在UWFA圖像上，有4眼(50%)的周邊視網(wǎng)膜仍有活動性RNV及毛細血管無灌注區(qū)存在(圖1F)。

3討論

目前，DR的診斷標準和分期是通過散瞳后檢眼鏡和眼底照相檢查視網(wǎng)膜進行評判的。傳統(tǒng)眼底照相機雖足以用于視神經(jīng)和視網(wǎng)膜后極部的成像，但對周邊視網(wǎng)膜信息的獲取十分有限。傳統(tǒng)的眼底照相機拍攝的單張圖像僅覆蓋20～50度的視野，即使通過對拍攝的眼底影像進行疊加、拼合，即按照DR早期治療研究組(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)提出的標準7視野眼底拍攝方法，其獲取的最大視野也僅能達到75度，且經(jīng)過拼合的圖像易出現(xiàn)畸變、異常配準等問題[9-10]。

Optomap超廣角眼底照相機具有多種波長成像技術(shù)，可以獲得來自視網(wǎng)膜不同層次結(jié)構(gòu)的信息。其內(nèi)置的綠激光波長532nm，可對掃描視網(wǎng)膜色素上皮層以內(nèi)組織進行成像。內(nèi)置的紅激光波長為633nm，用以掃描成像包括視網(wǎng)膜色素上皮層和脈絡(luò)膜組織。內(nèi)置的藍激光波長為488nm，用于進行FFA[11]。Optomap超廣角眼底照相機將共聚焦掃描激光技術(shù)與橢球鏡相結(jié)合，能夠在小瞳孔狀態(tài)下對82.5%的視網(wǎng)膜組織進行觀察，即可視面積達到200度，甚至部分患者眼底的鋸齒緣也可被檢查[8]。由于其具有超大視野、成像迅速的特點，已日益受到眼科界的推崇。

因眼底血液循環(huán)是一個動態(tài)過程，傳統(tǒng)FFA每次檢查僅觀察30°～50°范圍眼底，故對操作者技術(shù)要求很高。UWFA利用超廣角眼底照相機的超大視野結(jié)合FFA，使周邊視網(wǎng)膜成像成為可能，顯示的可視化視網(wǎng)膜面積比ETDRS標準7視野疊加的視網(wǎng)膜可視面積多3.2倍[12]，即UWFA可對傳統(tǒng)的眼底檢查手段如直接或間接檢眼鏡難于察覺的周邊視網(wǎng)膜進行觀察。在我們的研究中，糖尿病患者的12眼在直接或間接檢眼鏡下未見異常，但UWFA顯示其中的8眼在其周邊視網(wǎng)膜存在微動脈瘤，即UWFA可觀察到約50%的非DR眼的周邊視網(wǎng)膜存在微動脈瘤，這與Kong等[13]的研究結(jié)果相似。微動脈瘤是DR最早出現(xiàn)的臨床體征，其形成過程與醛糖還原酶異常導致周細胞凋亡及內(nèi)皮細胞異常增殖有關(guān)[14]。微動脈瘤的出現(xiàn)意味著視網(wǎng)膜毛細血管已受到糖尿病損害，且在DR患眼中常見的視網(wǎng)膜毛細血管滲漏、水腫以及視網(wǎng)膜毛細血管閉塞，甚至RNV生成等病理性改變均與視網(wǎng)膜微動脈瘤密切相關(guān)[15-16]。因此，借助UWFA及早發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜微動脈瘤并給予適當干預，如利用激光的光凝固效應(yīng)促使微動脈瘤萎縮可抑制因微動脈瘤滲漏導致的視網(wǎng)膜水腫。此外，對視網(wǎng)膜微動脈瘤數(shù)量的監(jiān)測也可作為評估DR病情進展與否及患者血糖控制良好與否的重要指征[17-18]。

許阿敏等[17]利用UWFA進行的研究表明，UWFA檢查圖像與標準7視野檢查圖像對判斷DR分期具有一致性，而我們的研究則發(fā)現(xiàn)依據(jù)UWFA檢查圖像或檢眼鏡下所見進行的DR分期存在不一致性。借助UWFA，我們發(fā)現(xiàn)42只在直接或間接檢眼鏡下診斷為NPDR的患眼中有28眼的周邊視網(wǎng)膜存在毛細血管無灌注。另在36只PDR眼中，有26眼發(fā)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜存在無灌注區(qū)。這說明這些DR患眼中的視網(wǎng)膜仍處于缺血缺氧狀態(tài)。借助UWFA，我們還發(fā)現(xiàn)42只在直接及間接檢眼鏡下被診斷為NPDR的患眼中，有4眼的周邊視網(wǎng)膜存在NV，即這4眼內(nèi)的DR已進展為增殖性。而8只已接受全視網(wǎng)膜激光光凝的患眼中仍有4眼存在周邊毛細血管無灌注及RNV。目前已知RNV與視網(wǎng)膜毛細血管無灌注導致視網(wǎng)膜組織缺血、缺氧繼發(fā)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等細胞因子的上調(diào)有關(guān)[19]。而利用激光產(chǎn)生的熱能對視網(wǎng)膜無灌注區(qū)域進行治療，可有效下調(diào)視網(wǎng)膜組織對VEGF的表達，減少RNV及視網(wǎng)膜水腫加劇的風險，這在ETDRS和糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(diabetes retinopathy study，DRS)中已得到證實[19-20]，其治療機制與激光照射后視網(wǎng)膜組織代謝減緩、VEGF表達量降低以及治療區(qū)域病變組織凝固、壞死等有關(guān)[21-23]。目前，視網(wǎng)膜激光光凝仍是治療NPDR以及PDR的主要方法。

臨床上對于視網(wǎng)膜激光光凝方案的制定如確定治療范圍、選擇激光能量等仍主要依賴于傳統(tǒng)眼底照相機實施的FFA，但受制于此類眼底照相機視野的限制，周邊視網(wǎng)膜常難以成像，因此DR患者周邊視網(wǎng)膜無灌注及RNV常被漏診漏治，導致部分患者即使接受廣泛視網(wǎng)膜光凝后仍會因周邊RNV的存在而發(fā)生玻璃體積血[24]。RNV主要由內(nèi)皮細胞構(gòu)成，容易因玻璃體牽引而破裂，導致玻璃體腔或視網(wǎng)膜前出血[24]。此外，纖維化的RNV可繼續(xù)黏附在視網(wǎng)膜表面和玻璃體后并逐漸收縮，導致視網(wǎng)膜水腫、撕裂，甚至視網(wǎng)膜脫離，常繼發(fā)玻璃體積血以及牽拉性視網(wǎng)膜脫離等使患者視力喪失[25]。而UWFA能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)眼底照相機無法察覺的周邊視網(wǎng)膜無灌注及RNV，可為臨床進行更為廣泛的視網(wǎng)膜激光光凝治療或眼內(nèi)注射抗VEGF藥物以抑制RNV增生提供更多的影像學依據(jù)，以最大限度地減少DR漏診漏治的發(fā)生。

基于本臨床研究，我們認為UWFA應(yīng)被常規(guī)應(yīng)用于糖尿病患者DR的臨床篩查以及治療隨訪中，以期借助其無與倫比的超廣角視野，不斷提高對糖尿病患者周邊視網(wǎng)膜病變的檢出率，以指導DR的治療及對DR患者進行隨訪觀察。