雷珠單抗輔助玻璃體切割和PRP聯(lián)合小梁切除術(shù)治療NVG的療效

蘇銳鋒，蘇 暢，趙 敏，譚小波

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一類以虹膜及房角新生血管形成為特征的繼發(fā)性青光眼，通常是因?yàn)閺V泛眼后節(jié)缺氧或局部性眼前節(jié)缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)增多，引起虹膜新生血管，眼壓升高。其致盲率高，治療效果不佳[1-2]。NVG眼壓較難控制，患者往往比較痛苦，視功能損傷較大。以往臨床上一般采用睫狀體光凝、睫狀體冷凍等破壞性手術(shù)控制眼壓、緩解疼痛，但患者視功能會逐漸喪失?？筕EGF藥物可使虹膜、房角的新生血管暫時(shí)消退，為青光眼手術(shù)和全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)提供了時(shí)機(jī)，使NVG患者保留視力成為可能。但在臨床中發(fā)現(xiàn)，即使應(yīng)用抗VEGF藥物后，部分患者仍可因?yàn)榍饨橘|(zhì)混濁無法完成PRP。因此，我們給予患者抗VEGF藥物后，再行玻璃體切割+PRP+小梁切除術(shù)控制眼壓，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析我院2017-03/2018-10收治的NVG患者44例44眼，其中采用玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗+玻璃體切割+PRP+小梁切除手術(shù)治療的患者22例22眼(A組)，男12例12眼，女10例10眼，年齡41～68(平均54.1±8.12)歲，繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變者11眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞者3眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞者8眼；采用玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗+小梁切除手術(shù)+PRP治療的患者22例22眼(B組)，男8例8眼，女14例14眼，年齡44～67(平均56.9±7.51)歲，繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變者13眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞者4眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞者5眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合NVG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)術(shù)前使用降眼壓藥物眼壓不能控制正常；(3)原發(fā)病變?yōu)橐暰W(wǎng)膜血管病變，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變等；(4)人工晶狀體眼或無明顯白內(nèi)障不影響PRP治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、需行玻璃體腔硅油填充的患者；(2)因各種原因不能配合治療或手術(shù)的患者；(3)不能定期隨訪的患者；(4)全身或局部有感染的患者；(5)腫瘤患者。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病因等一般資料情況一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究獲得承德醫(yī)學(xué)院倫理委員會審批通過。所有患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1 A組采用玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗+玻璃體切割+PRP+小梁切除手術(shù)治療。(1)雷珠單抗玻璃體腔注射：患者平臥位，表面麻醉，5%聚維酮碘點(diǎn)術(shù)眼留置1min，生理鹽水沖洗。于角膜緣后3.5～4.0mm睫狀體平坦部進(jìn)針，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗注射液0.05mL(10mg/0.2mL)。(2)聯(lián)合手術(shù)(玻璃體切割+PRP+小梁切除術(shù))：雷珠單抗注射后3～4d，20g/L利多卡因注射液球后麻醉，做以穹窿為基底的結(jié)膜瓣，以角鞏膜緣為基底做鞏膜板層瓣。常規(guī)25G玻璃體切割手術(shù)三切口，切除玻璃體，并于術(shù)中行PRP，光斑直徑200～300μm，能量100～150mW，曝光時(shí)間0.2～0.3s，總光凝1000～2000點(diǎn)。完成玻璃體切割術(shù)后，切除小梁組織，行虹膜根切孔。10/0線縫合鞏膜瓣及球結(jié)膜。術(shù)后給予妥布霉素地塞米松滴眼液局部抗炎治療。

1.2.1.2 B組采用玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗+小梁切除手術(shù)+PRP治療。雷珠單抗玻璃體腔注射方法同A組。

雷珠單抗注射后3～4d行小梁切除手術(shù)。術(shù)后給予妥布霉素地塞米松滴眼液局部抗炎治療。小梁切除術(shù)后5～7d采用雙目間接檢眼鏡激光直視下行PRP，激光參數(shù)同A組，分2～4次完成。

1.2.2隨訪觀察隨訪6mo，觀察兩組患者最佳矯正視力(best corrected vision acuity，BCVA)、眼壓、眼壓控制率、新生血管消退及并發(fā)癥等情況。兩組患者隨訪時(shí)復(fù)查眼底熒光血管造影(FFA)，必要時(shí)補(bǔ)充視網(wǎng)膜激光光凝。

BCVA變化判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療后較治療前視力增進(jìn)≥國際標(biāo)準(zhǔn)視力表2行為視力提高；治療后較治療前視力上下波動1行為視力不變；否則為視力惡化。

眼壓控制情況判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療后不使用降眼壓藥物眼壓≤21mmHg為眼壓控制成功；治療后局部應(yīng)用降眼壓藥物≤2種、眼壓≤21mmHg為眼壓控制相對成功[4]。眼壓控制率=(眼壓控制成功+眼壓控制相對成功)眼數(shù)/總眼數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后視力變化治療前A組BCVA為(1.52±0.31)LogMAR，B組為(1.36±0.28)LogMAR，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.66，P=0.51)。治療后6mo，與治療前相比，A組患者BCVA提高15眼，無變化4眼，下降3眼；B組患者提高7眼，無變化11眼，下降4眼，A組視力優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.046，P=0.041)。

2.2兩組患者治療前后眼壓變化兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=34.1，P時(shí)間<0.001；F組間=53.1，P組間<0.001；F組間×?xí)r間=12.5，P組間×?xí)r間<0.001)。 治療前，兩組患者眼壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1wk，1、6mo，A組患者平均眼壓均低于B組(P<0.05)。 A組患者治療后6mo平均眼壓較治療后1mo有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75)；B組患者治療后6mo平均眼壓較治療后1mo升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，見表1。

表1 兩組患者治療前后眼壓變化

2.3兩組眼壓控制率比較末次隨訪時(shí)，A組患者眼壓控制成功15眼，眼壓相對控制成功6眼，眼壓失控1眼，眼壓控制率為95%；B組患者眼壓控制成功7眼，眼壓相對控制成功9眼，眼壓失控6眼，眼壓控制率為73%。A組患者眼壓控制率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。

2.4兩組患者新生血管消退和并發(fā)癥情況隨訪期間，A組患者新生血管完全消退20眼，殘余少量新生血管2眼；B組患者新生血管完全消退13眼，殘余少量新生血管9眼。A組患者新生血管消退情況(91%，20/22)優(yōu)于B組患者(59%，13/22)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)。A組患者發(fā)生淺前房2眼，前房滲出1眼；B組患者發(fā)生前房出血3眼，淺前房2眼，前房滲出1眼。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)。兩組患者均無眼球萎縮、感染等并發(fā)癥發(fā)生。

3討論

NVG是一種由于眼部缺血缺氧性疾病導(dǎo)致的新生血管生成、房角進(jìn)行性關(guān)閉、眼壓逐漸升高的難治性青光眼。NVG因眼壓較高并難以控制，患者往往比較痛苦，并且藥物控制眼壓效果不理想。以往臨床上一般采用睫狀體光凝、冷凍等破壞性手術(shù)緩解患者疼痛，但患者視力會逐漸喪失。而常規(guī)小梁切除術(shù)常常因?yàn)樾g(shù)中術(shù)后出血、濾過道瘢痕化等原因?qū)е率中g(shù)失敗。

房角和虹膜新生血管引起房角的關(guān)閉和狹窄是導(dǎo)致NVG眼壓升高的直接原因，如何消退新生血管、引流房水是治療NVG的關(guān)鍵。VEGF在新生血管生成過程中發(fā)揮重要作用[5]，雷珠單抗是抗VEGF單克隆抗體片段，可阻止VEGF與其受體結(jié)合，抑制新生血管生成。雷珠單抗為小分子物質(zhì)，起效迅速，多數(shù)患者虹膜房角新生血管在玻璃體腔注射后2～7d后消退[6-7]。但雷珠單抗僅能抑制已產(chǎn)生的VEGF的作用，不能從根本上消除VEGF的產(chǎn)生，而且半衰期短，其藥效僅能維持4～6wk。PRP可通過改善視網(wǎng)膜缺氧缺血狀態(tài)，消除眼內(nèi)新生血管產(chǎn)生的始動因素，促進(jìn)新生血管持久消退。但是，單一消退新生血管難以使房角狹窄關(guān)閉的患者眼壓恢復(fù)正常，多數(shù)學(xué)者主張消退新生血管和房水引流手術(shù)同期進(jìn)行[8-10]。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)，即使術(shù)前給予雷珠單抗消退新生血管，但部分患者仍難以眼外完成PRP，導(dǎo)致眼壓控制失敗。屈光介質(zhì)混濁是PRP失敗的一個(gè)重要原因，如NVG導(dǎo)致的角膜水腫、晶狀體混濁、視網(wǎng)膜血管阻塞或糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的玻璃體積血等。另外，眼外完成PRP需要一定的時(shí)間，通常2～4次分期完成，部分依從性差的患者，因?yàn)橥瓿蒔RP不及時(shí)，錯(cuò)過了雷珠單抗注射術(shù)后最佳的PRP時(shí)機(jī)，最終不能完成PRP。在以往其他學(xué)者的研究中，NVG是否需要行玻璃體切割術(shù)，取決于糖尿病視網(wǎng)膜病變的分期(多為Ⅳ～Ⅴ期)、是否合并玻璃體積血或視網(wǎng)膜前增殖以及玻璃體的混濁程度[11-13]。本研究中，A組患者雖然大部分屬于上述情況，但仍有部分不合并玻璃體積血、視網(wǎng)膜牽拉增殖的患者，此類患者因地域偏遠(yuǎn)或其它原因，不能配合分次完成PRP，向此類患者交代治療方案后，自愿選擇行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗+玻璃體切割+PRP+小梁切除手術(shù)。我們希望通過玻璃體切割手術(shù)在術(shù)中一次性完成PRP，相比常規(guī)PRP，玻璃體切割術(shù)術(shù)中完成PRP視野更清晰，并且PRP可達(dá)到視網(wǎng)膜更周邊的位置。但是對于此類患者尚未大量開展玻璃體切割手術(shù)，主要是從經(jīng)濟(jì)和療效方面考慮，并且對于這部分患者的手術(shù)療效，尚待大樣本的長期觀察。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)前平均眼壓無差異(P>0.05)，治療后1wk，1、6mo，A組患者平均眼壓均低于B組(均P<0.05)。 A組治療后6mo和1mo比較，平均眼壓有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組患者治療后6mo比治療后1mo眼壓升高(P<0.05)。末次隨訪時(shí)，A組患者眼壓控制率高于B組(P<0.05)。上述結(jié)果表明A組患者眼壓比B組眼壓控制得更理想、更平穩(wěn)。單一的小梁切除術(shù)治療NVG 的手術(shù)成功率僅為11.0%～33.0%[14-15]。本研究中雷珠單抗+玻璃體切割+PRP+小梁切除術(shù)治療NVG成功率明顯提高，眼壓控制率為95%。治療后A組中有1例，B組中有6例患者眼壓失控，考慮與濾過道瘢痕化有關(guān)，但患者眼脹、頭疼等主觀癥狀得到不同程度的緩解。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有采用玻璃體切割+PRP+小梁切除術(shù)的患者均完成達(dá)到有效治療范圍的PRP，而以往采用眼外PRP的患者，則往往因?yàn)榍饨橘|(zhì)混濁、依從性差等原因，不能完成PRP而導(dǎo)致治療失敗。

本研究中，治療后6mo，A組視力提高者15眼(68%)，視力無變化者4眼(18%)，視力下降者3眼(14%)；B組患者視力提高者7眼(32%)，視力無變化者11眼(50%)，視力下降者4眼(18%)。A組患者視力提高率優(yōu)于B組，且A組患者新生血管消退情況優(yōu)于B組(P<0.05)，但兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率無差異(P>0.05)，少量患者出現(xiàn)前房出血、淺前房、前房滲出等并發(fā)癥，但經(jīng)過治療后均恢復(fù)正常。相比以往治療NVG的睫狀體光凝術(shù)，無患者出現(xiàn)眼球萎縮。

我們總結(jié)抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割+PRP+小梁切除術(shù)治療NVG的優(yōu)勢有以下幾點(diǎn)：(1)雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射有效消退了虹膜房角的新生血管和眼內(nèi)增殖膜內(nèi)的新生血管[13, 16]，減少了小梁切除和玻璃體切割術(shù)的術(shù)中出血，降低了手術(shù)難度。并且，雷珠單抗可改善NVG患者原發(fā)病和PRP引起的視網(wǎng)膜水腫和黃斑水腫，有助于改善患者的術(shù)后視力。(2)25G玻璃體切割手術(shù)切口較小，術(shù)中眼壓穩(wěn)定、眼壓波動小，有效降低了脈絡(luò)膜出血的可能性。玻璃體切割手術(shù)可清除玻璃體內(nèi)的VEGF，減少新生血管的形成。(3)玻璃體切割手術(shù)中一次完成PRP，節(jié)約了PRP治療時(shí)間。(4)玻璃體腔雷珠單抗注射、玻璃體切割、PRP后眼壓不會立即下降，小梁切除術(shù)可以起到短期內(nèi)眼壓立即下降的效果。

綜上所述，雷珠單抗輔助玻璃體切割+PRP+小梁切除術(shù)治療NVG安全有效，可在玻璃體切割術(shù)中完成PRP，防止房角、虹膜新生血管復(fù)發(fā)，治療后可穩(wěn)定持久地控制眼壓、改善部分患者視力。另外，對于白內(nèi)障嚴(yán)重或玻璃體積血的患者也可同期手術(shù)。本研究的局限性在于手術(shù)費(fèi)用較高，樣本量小，隨訪時(shí)間尚短，治療效果有待進(jìn)一步觀察。