原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者腦結(jié)構(gòu)和功能連接改變

李 丹，卜 崗，張 明，王 淵*

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2.醫(yī)學(xué)影像科，3.疼痛科，陜西 西安 710061)

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia, TN)是常見的神經(jīng)病理性疼痛，臨床表現(xiàn)為三叉神經(jīng)分布區(qū)的針刺樣、燒灼樣、電擊樣疼痛[1]，約85% TN為原發(fā)性(primary TN, PTN)，橋前池內(nèi)血管-神經(jīng)壓迫(neurovascular compression, NVC)是其經(jīng)典解剖學(xué)變異，疼痛信息不斷沿三叉丘系上傳至大腦皮層，導(dǎo)致PTN患者痛覺相關(guān)腦區(qū)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能水平改變。目前國內(nèi)外PTN研究多為解剖學(xué)定性和定量檢測橋小腦腳區(qū)變異血管與三叉神經(jīng)[2-3]，僅少數(shù)文獻[4-7]報道PTN患者存在腦內(nèi)灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能改變，罕見針對腦結(jié)構(gòu)和功能的綜合研究報道。本研究聯(lián)合應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry, VBM)和種子點功能連接(functional connectivity, FC)技術(shù)定量觀察PTN患者腦內(nèi)形態(tài)學(xué)和功能活動異常，以期為評估病情和評價療效提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年6月—2018年5月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的38例PTN患者(PTN組)，男16例，女22例，年齡37～74歲，平均(55.8±8.3)歲，均符合國際頭痛協(xié)會發(fā)布的PTN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①突發(fā)頭面部疼痛，持續(xù)時間通常不超過2 min；②疼痛具有下述特征[8]：局限于三叉神經(jīng)支配區(qū)；為突發(fā)性劇烈電擊痛、燒灼痛；可有固定扳機點；③無神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損害。同期招募38名年齡、性別匹配的正常志愿者作為對照組，男16名，女22名，年齡37～73歲，平均(56.1±8.5)歲。根據(jù)愛丁堡利手量表(Edinburgh handedness inventory), 所有受試者均評估為右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性TN；②其他類型頭面部疼痛；③嚴重軀體或精神疾?。虎芩幬?、酒精依賴；⑤曾接受微血管減壓術(shù)。

由1名高年資疼痛科醫(yī)師采用視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)測定PTN組痛覺水平，記錄疼痛病程、發(fā)作頻率及持續(xù)時間等指標(biāo)。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會論證并通過，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T超導(dǎo)型MR系統(tǒng)，先行常規(guī)掃描排除腦內(nèi)器質(zhì)性病變，包括軸位T1W、T2W及冠狀位T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列。PTN組先以快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient acquisition in the steady-state, FSPGR)序列采集全腦三維結(jié)構(gòu)成像，TR 10.7 ms，TE 4.9 ms，視野 256 mm×256 mm，矩陣256×256，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚 1 mm，間隔0 mm，共144層，掃描時間5 min 49 s；之后行靜息態(tài)功能MRI (resting-state functional MRI, rs-fMRI)，采用梯度回波(gradient echo, GRE)-平面回波成像(echo planar imaging, EPI)序列，TR 2 000 ms，TE 35 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚 4 mm，間隔0 mm，共掃描35層、獲得150幅時間容積圖像，時間6 min 10 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 VBM數(shù)據(jù)處理 采用SPM 8軟件及VBM 8插件，步驟如下：①圖像翻轉(zhuǎn)(Flip)：將16例左側(cè)TN患者的三維解剖圖像沿X軸翻轉(zhuǎn)到右側(cè)(22例)，以增加PTN組側(cè)別一致性[9]；②圖像分割(Segmentation)：分割全部受試者結(jié)構(gòu)像，得到全腦灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液圖像，同時計算個體在標(biāo)準(zhǔn)模板上的仿射變換矩陣；③生成模板：利用仿射變換矩陣信息計算非線性變形場，配準(zhǔn)受試者灰質(zhì)和白質(zhì)圖像并進行加權(quán)，創(chuàng)建灰質(zhì)和白質(zhì)模板；④空間標(biāo)準(zhǔn)化(Normalization)：以蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal neurological institute, MNI)空間對配準(zhǔn)產(chǎn)生的灰白質(zhì)模板進行標(biāo)準(zhǔn)化，使腦結(jié)構(gòu)像在空間上相互匹配；⑤平滑(Smooth)：采用8 mm半高全寬(full-width at half maximum, FWHM)進行空間平滑；⑥比較組間灰質(zhì)體積(grey matter volume, GMV)差異：采用廣義線性模型對灰質(zhì)圖像數(shù)據(jù)行組間兩樣本t檢驗，設(shè)定體素水平(voxel-level)P<0.001，簇水平(cluster-level)P<0.05(FDR校正)，以連續(xù)體素>100的體素簇為組間GMV差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)。

1.3.2 rs-fMRI數(shù)據(jù)處理 采用SPM 8和DPARSF[10]軟件處理rs-fMRI數(shù)據(jù)，利用REST軟件[11]呈現(xiàn)結(jié)果，步驟如下：①選擇時間點：去除前10個時間點數(shù)據(jù)；②層面時間校正(Slice Timing)：對各層fMRI之間的時間差進行校正，使所有層面圖像接近于同時采集；③頭動校正(Realign)：平動≤2.0 mm和/或旋轉(zhuǎn)≤2.0°均在校正范圍內(nèi)；④空間標(biāo)準(zhǔn)化、平滑及濾波(Filter)：對頭動校正后圖像按照MNI空間進行標(biāo)準(zhǔn)化，體素為3 mm×3 mm×3 mm；采用FWHM為6 mm的高斯平滑核進行空間平滑，然后選擇低頻濾波(0.01～0.08 Hz)去除高頻噪聲；⑤FC：以VBM分析組間GMV差異有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)的中心坐標(biāo)，ROI半徑為6 mm，完成種子點設(shè)定，批量分析各種子點與全腦其他區(qū)域的信息相關(guān)性，并對2組FC強度行兩樣本t檢驗，設(shè)定體素水平(voxel-level)P<0.001，簇水平(cluster-level)P<0.05(FDR校正)，以連續(xù)體素>100的體素簇為組間存在FC差異的腦區(qū)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 對組間差異腦區(qū)的GMV和種子點FC強度與患者疼痛特征(VAS評分、發(fā)作頻率、持續(xù)時間、病程)進行偏相關(guān)分析(年齡、性別、全腦體積作為協(xié)變量)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察上述臨床指標(biāo)與PTN患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和FC之間是否存在相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 PTN組與對照組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。PTN組病程為(7.05±5.32)年，VAS為5.79±1.70，疼痛發(fā)作頻率為(5.90±5.83)次/日，持續(xù)時間(1.32±0.77)min，見表1。

2.2 灰質(zhì)形態(tài)學(xué)改變 PTN組全腦GMV較對照組輕度降低(P<0.05)，而組間全腦體積、白質(zhì)體積和腦脊液體積差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。PTN患者存在多個腦區(qū)皮層GMV縮小，包括扣帶回前部(anterior cingulate cortex, ACC)、扣帶回中部(mid-cingulate cortex, MCC)、右側(cè)島葉(insula, Ins)/第二軀體感覺區(qū)(secondary somatosensory cortex, S2)、左側(cè)初級運動皮質(zhì)(primary motor cortex, M1)、左側(cè)運動前區(qū)(premotor area, PMA)和雙側(cè)顳葉多個腦區(qū)，未見GMV增加腦區(qū)(P<0.05，F(xiàn)DR校正)，見圖1、表2。

表1 2組一般資料

表2 PTN組GMV縮小腦區(qū)

圖1 PTN組GMV縮小腦區(qū)(藍色)(P<0.05，F(xiàn)DR校正)

2.3 種子點FC差異 以VBM獲得的組間GMV差異腦區(qū)作為種子點行全腦FC分析，PTN組右側(cè)Ins/S2與ACC、前額葉內(nèi)側(cè)部(medial prefrontal cortex, mPFC)、扣帶回后部(posterior cingulate cortex, PCC)和雙側(cè)前額葉背外側(cè)部(dorsal lateral prefrontal cortex, DLPFC)之間的FC均高于對照組(P均<0.05，F(xiàn)DR校正)，未見FC減低區(qū)，見圖2、表3。右側(cè)Ins/S2與ACC的FC強度與PTN患者的VAS呈線性負相關(guān)(r=-0.552,P<0.01)，與其他臨床指標(biāo)未見明顯相關(guān)。

表3 PTN組種子點FC增強腦區(qū)

3 討論

PTN患者存在腦內(nèi)灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能改變[4-7]。本研究著重觀察頭面部劇烈疼痛對PTN患者灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和FC的影響以及影像學(xué)指標(biāo)與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。

本研究VBM結(jié)果顯示PTN患者雙側(cè)顳葉多個腦區(qū)GMV縮小，以雙側(cè)顳下回(inferior temporal gyrus, ITG)最為明顯。ITG雖然并非痛覺信息處理的核心腦區(qū)，但可能負責(zé)與疼痛負性情緒相關(guān)的記憶功能，且已在記憶受損偏頭痛患者中得到印證[12]。解剖和生理心理學(xué)研究[1]均支持ITG與杏仁核和海馬之間存在雙向聯(lián)系，參與情緒調(diào)節(jié)，雙側(cè)ITG萎縮可能與PTN患者頑固性疼痛誘發(fā)的記憶力減退和情緒障礙有關(guān)。此外，PTN患者MCC的GMV縮小為本研究的另一重要發(fā)現(xiàn)。早期疼痛研究并未對MCC結(jié)構(gòu)和功能改變予以足夠重視，而近年發(fā)現(xiàn)MCC同樣參與傷害感受性信息的多維度調(diào)節(jié)，包括疼痛感受、負性情緒和認知調(diào)控，如下腰痛[13]及顳下頜關(guān)節(jié)功能紊亂綜合征[14]患者同樣存在MCC體積縮小。慢性疼痛患者還出現(xiàn)運動相關(guān)腦區(qū)(M1和PMA) GMV縮小，其機制尚未明確，推測可能是機體對持續(xù)性痛覺信息的適應(yīng)性反應(yīng)，或抑制下頜活動以避免誘發(fā)疼痛所致[15]。

另一方面，PTN患者同時存在FC網(wǎng)絡(luò)異常，以PTN組GMV縮小腦區(qū)右側(cè)Ins/S2為種子點，與ACC、mPFC、PCC和雙側(cè)DLPFC的FC普遍高于對照組，主要涉及突顯網(wǎng)絡(luò)和默認網(wǎng)絡(luò)兩個特定網(wǎng)絡(luò)。作為突顯網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點，Ins和ACC也是疼痛網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū)，ACC與Ins前后亞區(qū)之間均存在纖維聯(lián)系，共同負責(zé)機體對外界傷害性刺激做出適當(dāng)反應(yīng)[16]；同時，右側(cè)Ins/S2與ACC之間的FC強度與PTN患者VAS呈線性負相關(guān)。顳下頜關(guān)節(jié)功能紊亂綜合征患者Ins-ACC的FC緊密程度亦與疼痛水平呈負相關(guān)[17]，原因可能在于高強度疼痛更易破壞痛覺網(wǎng)絡(luò)間功能聯(lián)系，不僅可引起痛覺相關(guān)腦區(qū)形態(tài)學(xué)改變，也會導(dǎo)致這些關(guān)鍵腦區(qū)之間的信息交流障礙。

DLPFC為反饋下行信息的重要腦區(qū)，對其在痛覺調(diào)節(jié)方面的作用仍有爭議。SEMINOWICZ等[18]提出DLPFC不僅與痛覺信息檢測有關(guān)，并與痛覺抑制相關(guān)。以往fMRI研究提示痛覺過敏者雙側(cè)DLPFC活動與疼痛主觀感受和不愉快感均呈負相關(guān)；DLPFC與感覺運動皮層存在廣泛纖維聯(lián)系，以引起適當(dāng)?shù)淖⒁?、情緒反應(yīng)和軀體運動[19]。本研究中PTN組右側(cè)Ins/S2種子點與雙側(cè)DLPFC的FC均增強，而Ins種子點與左側(cè)DLPFC連接更為緊密，提示這一局部FC異?？赡軐f(xié)助評估痛覺強度及繼發(fā)注意力集中和情緒障礙有一定作用；PTN組右側(cè)Ins與PCC和mPFC的FC均增強，提示相應(yīng)腦區(qū)參與異常痛覺信息處理。在外界疼痛刺激下，作為默認網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點，PCC和mPFC顯示出穩(wěn)定的負激活[20]。PTN引起顏面部間斷性劇痛，對于疼痛的預(yù)期效應(yīng)使上述腦區(qū)無法處于真正的休息狀態(tài)，導(dǎo)致其默認網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生某些連接屬性異常。

綜上，本研究提示PTN患者存在腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能活動多維度改變，雙側(cè)顳葉多個亞區(qū)GMV縮小為其較特異性改變，而右側(cè)Ins/S2與ACC的FC強度與疼痛水平密切相關(guān)，有助于為評估病情和篩選治療靶點提供客觀依據(jù)。