槲皮素對雙膦酸鹽治療老年性骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標改善效果的分析

劉軍 劉峰 閆楚奇 朱耿耀 王海俠

徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 221000

老年性骨質(zhì)疏松癥是一種多種因素(如絕經(jīng)、骨代謝異常等)引起的骨密度、骨質(zhì)量下降性疾病，其中骨代謝異常是老年性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的主要病因[1]。疼痛、脊柱變形、易骨折等臨床表現(xiàn)不僅影響到老年性骨質(zhì)疏松癥患者生活質(zhì)量，也會帶來沉重的社會負擔[2]。當前骨質(zhì)疏松癥并無特異性的治療方法，主要以鈣劑、維生素、二膦酸鹽等來改善癥狀和提升骨密度[3-4]。但這些治療方案雖能在一定時間內(nèi)改善患者臨床癥狀和骨密度，但均有其局限性，如容易打破患者骨代謝平衡而影響骨重塑過程，就是表現(xiàn)較為顯著的一種局限性[5]，因此，保持骨代謝指標動態(tài)平衡一直是老年性骨質(zhì)疏松癥臨床治療的關(guān)鍵。槲皮素是臨床常見的祛痰藥物，但也具有調(diào)控骨吸收、骨形成的藥理功效，然而槲皮素應(yīng)用于老年骨質(zhì)疏松臨床防治的研究未見報道[6]。鑒于此，本研究以216例老年性骨質(zhì)疏松患者為受試對象，探討槲皮素對雙膦酸鹽治療老年性骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標改善效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以216例老年性骨質(zhì)疏松患者(收治時間：2017年1月至2018年1月，均接受二膦酸鹽治療)為受試對象。對象納入標準：(1)避免種族、性別對研究結(jié)果的影響，故納入對象均為70周歲以上的漢族男性；(2)納入對象簽署知情同意書，且符合骨質(zhì)疏松癥診斷標準(BMD檢測T值≤-2.5)。對象排除標準：(1)選取藥物有明顯副作用者，6個月內(nèi)曾應(yīng)用雙膦酸鹽類藥、激素、鈣劑等藥物者；(2)診斷為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；(3)心、肝、腎病史及全身性免疫性病史者。將患者按信封隨機分組法分為槲皮補充組和常規(guī)對照組。槲皮補充組共108例，平均年齡(73.48±5.43)歲(年齡跨度73～82歲)；平均病程(4.03±0.71)年(病程跨度6個月～7年)；平均骨密度-1.19±0.23(骨密度跨度-2.3～-0.8)。常規(guī)對照組共108例，平均年齡(74.07±5.54)歲(年齡跨度73～86歲)；平均病程(4.11±0.73)年(病程跨度6個月3～6年)；平均骨密度-1.21±0.26(骨密度跨度-2.4～-1.1)。槲皮補充組和常規(guī)對照組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

常規(guī)對照組以二膦酸鹽阿侖膦酸鈉片(購自Merck Sharp & Dohme Italia SPA公司)+鈣爾奇碳酸鈣D3片(購自惠氏制藥)治療6個月，槲皮補充組在常規(guī)對照組治療方案基礎(chǔ)上補充槲皮素(廠商：上海研生實業(yè)有限公司，藥品批文：CS-0020-0807，藥品規(guī)格：50 mL/瓶，槲皮素含量200 μg/mL)。各項藥物具體用法為：二膦酸鹽用量：(70 mg)1片/次，1次/d；鈣爾奇碳酸鈣D3片用量：(600 mg)1片/次，2次/d；槲皮素用量：2 mL/次，2次/d。兩組均給予運動量臨床指導(dǎo)，保持每周2～3次室外散步。

1.3 觀察指標

1.3.1骨密度檢測：均行前臂遠端骨密度測定，測定時間為治療前和治療6個月后，采用雙能量調(diào)射線骨密度儀(購自北京澤澳醫(yī)療科技)測定。

1.3.2主觀療效指標：以疼痛程度VAS視覺評價、ODI功能障礙評價、生活質(zhì)量SF-36評分為指標，評價時間為治療前和治療6個月后。

1.3.3骨代謝指標：于治療前和治療6個月后分別取晨空腹靜脈血2 mL，采用ELISA法行骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型膠原聯(lián)蛋白羧基末端肽(CTX-1)、I型膠原氨基酸延長肽(tPINP)檢測，采用放射免疫法測定甲狀旁腺激素(PTH)、骨鈣素(BGP)檢測，檢測試劑盒均購自武漢博士德公司。

1.3.4臨床療效：以《實用骨科學(xué)》[7]和《骨質(zhì)疏松癥中國白皮書》[8]為療效評價參考標準：顯效：骨質(zhì)密度大幅度提升(高于0.06 g/cm2)，且臨床癥狀基本消失；有效：骨質(zhì)密度提升不顯著(提升0.00～0.06 g/cm2)，但臨床癥狀基本消失；無效：骨質(zhì)密度下降(降低，且臨床癥狀無改善或加重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 槲皮補充組和常規(guī)對照組的骨密度分析

治療前的前臂遠端骨密度對比，槲皮補充組和常規(guī)對照組治療前的前臂遠端骨密度對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，槲皮補充組和常規(guī)對照組治療后的前臂遠端骨密度均提升，但槲皮補充組治療的升幅高于常規(guī)對照組(P<0.05)。見表1。

表1 槲皮補充組和常規(guī)對照組的骨密度比較

2.2 槲皮補充組和常規(guī)對照組的主觀療效分析

槲皮補充組和常規(guī)對照組治療前的主觀療效指標(VAS視覺評分、ODI評分、SF-36評分)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，槲皮補充組和常規(guī)對照組治療后的主觀療效指標(VAS視覺評分、ODI評分)均下降，而主觀療效指標SF-36評分提升，但槲皮補充組治療后的降幅(或升幅)高于常規(guī)對照組(P<0.05)。見表2。

表2 槲皮補充組和常規(guī)對照組的主觀療效比較Table 2 Comparison of subjective efficacy between quercetin supplemented group and conventional control group

2.3 槲皮補充組和常規(guī)對照組的骨代謝指標分析

槲皮補充組和常規(guī)對照組治療前的骨代謝指標(PTH、BALP、BGP、CTX-1及tPINP)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，槲皮補充組和常規(guī)對照組治療后的骨代謝指標(PTH、BGP、CTX-1、tPINP)均下降，而骨代謝指標BALP提升，但槲皮補充組治療后的降幅(或升幅)高于常規(guī)對照組(P<0.05)。見表3。

表3 槲皮補充組和常規(guī)對照組的骨代謝指標比較Table 3 Comparison of bone metabolism indexes between quercetin supplemented group and conventional control group

2.4 槲皮補充組和常規(guī)對照組的臨床療效分析

槲皮補充組和常規(guī)對照組無嚴重不良反應(yīng)，僅常規(guī)對照組1例患者輕微頭暈，且自行緩解。槲皮補充組臨床總有效率(87.04%)顯著優(yōu)于常規(guī)對照組(68.52%)(P<0.05)，具體療效數(shù)據(jù)見表4。

表4 槲皮補充組和常規(guī)對照組臨床療效比較(n/%)

3 討論

骨骼是具有明顯激素依賴性的機體組織，骨代謝動態(tài)失衡是誘發(fā)老年性骨質(zhì)疏松癥的重要原因，如骨營養(yǎng)吸收和骨生成能力就是骨代謝失衡中的兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9-10]，因此，在老年性骨質(zhì)疏松癥防治中，確保骨代謝的動態(tài)平衡具有重要的臨床意義。當前，臨床并無特異性的老年性骨質(zhì)疏松癥防治方案，多以鈣劑、維生素、二膦酸鹽等來改善癥狀和提升骨密度，但作為激素依賴性的機體組織，上述藥物在骨質(zhì)疏松癥防治中具有較多應(yīng)用局限[11]。研究顯示，鈣劑、維生素、二膦酸鹽等藥物雖能在一定時間內(nèi)改善老年性骨質(zhì)疏松癥患者臨床癥狀，但這些藥物容易打破患者骨重塑過程的動態(tài)平衡，同時藥物應(yīng)用也存在不良反應(yīng)較多的弊端，因此在骨質(zhì)疏松癥治療中療效欠佳[12-13]。

槲皮素是具有雌激素拮抗劑活性的雌激素類物質(zhì)，其雌激素拮抗劑活性包括抗菌、抗腫瘤、抗病毒等[14]。但近年研究顯示，槲皮素也具有骨代謝穩(wěn)定方面的藥理作用。馮建軍等[15]通過動物實驗觀察了槲皮素對去卵巢大鼠血清骨鈣素和股骨Ⅰ型膠原蛋白水平的影響，結(jié)果顯示槲皮素具有類雌激素樣作用，可有效降低去卵巢大鼠的血清骨鈣素水平、提高股骨Ⅰ型膠原蛋白水平，但作用效果與劑量存在明顯的相關(guān)性。顧藝婧等[16]初步探討了槲皮素在治療雌激素缺乏骨質(zhì)疏松癥中的作用，其研究顯示槲皮素可通過抑制細胞衰老挽救由雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失，這可能成為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療的新手段。另外，卞偉等[17]的動物實驗顯示，槲皮素能促進骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖和骨向分化，這可能是其促進骨折愈合、防治骨質(zhì)疏松癥的細胞學(xué)機制之一，然而槲皮素應(yīng)用于老年性骨質(zhì)疏松臨床防治的研究未見報道。

大量學(xué)者認為老年性骨質(zhì)疏松癥與骨鈣調(diào)節(jié)激素、骨吸收指標、骨形成等骨代謝指標失衡有關(guān)，但具體產(chǎn)生機制當前并無確切定論[18-19]。倪增耀[20]通過血清檢測骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(PTH、BALP、BGP、CTX-1、tPINP)發(fā)現(xiàn)，老年性骨質(zhì)疏松患者血清骨代謝指標均低于骨質(zhì)正常人群，且BALP、PTH表達水平下降和BGP、CTX-1、tPINP表達水平上升與骨質(zhì)疏松嚴重程度具有相關(guān)性。王其飛等[21]認為PTH作為一種重要骨鈣調(diào)節(jié)激素，是人體內(nèi)促進成骨細胞分化及促進骨質(zhì)形成的重要激素之一，PTH失衡是骨質(zhì)疏松患者的重要表現(xiàn)之一，與骨質(zhì)疏松癥病情嚴重程度密切相關(guān)。骨形成指標可衡量成骨細胞成熟度、物理活性，BALP下調(diào)及BGP上調(diào)與骨質(zhì)疏松患者病情密切相關(guān)[22-23]。另外也有研究顯示骨吸收指標(如CTX-1、tPINP等)的上調(diào)與骨影響吸收速率相關(guān)，可促進骨質(zhì)疏松癥患者病情發(fā)展[24]。關(guān)于老年性骨質(zhì)疏松癥治療的研究較多，但尚未涉及到槲皮素對老年性骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝水平的影響。本研究結(jié)果證實，與常規(guī)對照組治療后比較，槲皮補充組患者治療后的BALP表達水平上調(diào)幅度更大，PTH、BGP、CTX-1、tPINP表達水平下調(diào)幅度更大(P均<0.05)。提示在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，補充槲皮素治療老年性骨質(zhì)疏松患者，可顯著改善其骨代謝指標的異常表達，促進骨吸收和骨形成。同時本研究結(jié)果還顯示，槲皮補充組患者的骨密度改善情況優(yōu)于常規(guī)對照組，槲皮補充組臨床總有效率(87.04%)顯著優(yōu)于常規(guī)對照組(68.52%)，提示補充槲皮素可能是二膦酸鹽治療老年性骨質(zhì)疏松癥臨床療效提升的關(guān)鍵因素。

綜上所述，本研究結(jié)果證實，在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，補充槲皮素治療老年性骨質(zhì)疏松患者，可顯著改善患者骨密度指標、疼痛癥狀、功能障礙情況及骨代謝指標的異常表達，提升患者生活質(zhì)量，這可能是提升降常規(guī)治療方案臨床療效的關(guān)鍵因素。雖然樣本量較小，機制研究不夠扎實等使本研究存在一定的研究局限，雖然本研究中槲皮補充組和常規(guī)對照組無嚴重不良反應(yīng)，提示槲皮素補充治療并無毒副作用，但骨質(zhì)疏松發(fā)病過程極其復(fù)雜，本研究中的槲皮素在治療骨質(zhì)疏松起到了一定的作用，但仍需后續(xù)與研究的進一步觀察。