中藥治療腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者用藥規(guī)律研究

趙進(jìn)東 忻凌 余嬋娟 舒儀瓊 吳吉萍 鮑陶陶 石國(guó)斌 劉劍 郭呈林 方朝暉,3*

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230031 3.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院糖尿病研究所，安徽 合肥 230038

2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥是較為常見的糖尿病慢性合并癥之一，越來越多研究提示糖尿病是脆性骨折的危險(xiǎn)因素，糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率并不統(tǒng)一[1-2]。糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥之本為腎虛，陰虛燥熱，陰損及陽，漸至陰陽兩虛，氣之推動(dòng)運(yùn)行無權(quán)，瘀血阻滯為標(biāo)，其主要病機(jī)為“腎虛血瘀”，病性為本虛標(biāo)實(shí)，臨床多表現(xiàn)為多尿、多飲、體重減輕、骨痛、脊柱變形，甚至發(fā)生骨折，治療當(dāng)補(bǔ)腎活血[3-4]。本研究建立腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥中藥治療數(shù)據(jù)庫，通過分析應(yīng)用中藥治療的用藥規(guī)律，為形成中藥治療的經(jīng)驗(yàn)提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

研究病例來源于2018年1～12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科采用中藥治療的193例腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者，處方582首。臨床療效判斷的主要依據(jù)為患者多尿、多飲、體重減輕、骨痛等自覺癥狀及血糖、骨密度等指標(biāo)的改善情況[5]，所選病案均為治療后有效。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.12型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》制定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2.2腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究的指導(dǎo)原則》[6]制定腎虛血瘀證：咽干口燥，夜尿頻多，神疲乏力，腰背疼痛，活動(dòng)不利，肢體酸軟或浮腫，肌肉枯萎，舌質(zhì)暗淡，脈細(xì)澀或弦澀等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病歷中患者的臨床基線資料、處方用藥等完整。③臨床療效有效者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除其他疾病引起的骨質(zhì)疏松癥。②合并有其他嚴(yán)重的糖尿病急性、慢性并發(fā)癥者。③服用中藥的依存性差者。

1.5 治療方法

遵循糖尿病控制飲食，運(yùn)動(dòng)適量，在糖尿病、骨質(zhì)疏松癥常規(guī)治療基礎(chǔ)上均服用中藥，早晚分服。

1.6 研究方法

1.6.1建立數(shù)據(jù)庫及規(guī)范數(shù)據(jù)：醫(yī)師梳理并將腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者年齡、性別、病程、血糖、骨密度等信息錄入我院研發(fā)的“臨床醫(yī)案診療信息采集系統(tǒng)”，后由質(zhì)控人員進(jìn)行逐一對(duì)比核查，確保數(shù)據(jù)庫中信息的完整性及準(zhǔn)確性。依據(jù)2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》[8]對(duì)中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一的結(jié)構(gòu)規(guī)范化，如“生地”統(tǒng)一為“地黃”，“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”，“勾藤”統(tǒng)一為“鉤藤”，“北柴胡”統(tǒng)一為“柴胡”等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

193例患者中女157例，男36例，男女患病比率為1∶4.36。平均年齡(66.48±7.75)歲，病程(11.63±2.04)年。糖化血紅蛋白(8.24±2.56)%，骨密度T值為-2.92±0.48。

2.2 藥物使用規(guī)律

2.2.1用藥總體情況：使用中藥品種255種。使用頻次前20味中藥，見表1。其中最常用中藥為茯苓，每張?zhí)幏街谐霈F(xiàn)頻次所占比為78.52%。其中出現(xiàn)頻次超過40%的中藥還有白術(shù)、黃芪、澤瀉、地黃、桂枝。

2.2.2四氣五味及歸經(jīng)分析：中藥溫性藥92味(36.08%)，寒性藥 89味(34.90%)，平性藥 59味(23.14%)，涼性藥10味(3.92%)，熱性藥5 味(1.96%)。

中藥甘味藥156味(40.21%)，苦味藥98味(25.26%)，辛味藥82味(21.13%)，酸味藥18味(4.64%)，澀味藥17味(4.38%)，淡味藥12味(3.09%)，咸味藥5味(1.29%)。

表1 患者常用中藥(次/%)Table 1 Common Chinese medicines for the patients(case/%)

中藥入肝經(jīng)者多達(dá)123味(20.36%)，入肺經(jīng)藥97味(16.06%)，入胃經(jīng)藥76味(12.58%)，入脾經(jīng)藥63味(10.43%)，入腎經(jīng)藥62味(10.26%)，入心經(jīng)藥57味(9.44%)，入小腸經(jīng)藥57味(9.44%)，入大腸經(jīng)藥31味(5.13%)，入膀胱經(jīng)藥19味(3.15%)，入膽經(jīng)藥13味(2.15%)，入心包經(jīng)藥3 味(0.50%)，入三焦經(jīng)藥3味(0.50%)。

2.2.3核心處方分析：通過熵聚類分析治療過程中所用全部中藥得到核心處方，共8味藥，分別為茯苓、紅花、黃芪、澤瀉、白術(shù)、桂枝、陳皮、柴胡，見圖1。

圖1 患者的中藥核心處方圖Fig.1 Core prescriptions of traditional Chinese medicines for the patients

2.2.4中藥藥對(duì)配伍：對(duì)全部中藥進(jìn)行相對(duì)固定的藥對(duì)配伍關(guān)聯(lián)分析，支持度>50%，置信度>70%的兩位藥配伍組合有4組，三味藥配伍組合有3組，見表2。

表2 常用藥對(duì)Table 2 Common drug pairs

3 討論

納入研究患者平均年齡約66歲，平均病程約12年，與糖尿病患者病程10年以上往往伴有多種慢性并發(fā)癥相一致[10-11]。同時(shí)糖化血紅蛋白超過8%，與2型糖尿病患者控制目標(biāo)中糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)值小于7.0%相比，提示糖尿病綜合管理的達(dá)標(biāo)率尚低。

本研究統(tǒng)計(jì)193例腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者信息，結(jié)果顯示出現(xiàn)頻次前5味的藥物有茯苓、白術(shù)、黃芪、澤瀉、地黃。其中溫性2味，寒性2味，平性1味。甘5味，淡1味，苦1味。歸脾經(jīng)3味，腎經(jīng)3味，心經(jīng)2味，肺經(jīng)2味，肝經(jīng)1味，胃經(jīng)1味，膀胱經(jīng)1味。從5味藥物的四氣及結(jié)合全部藥物中寒溫比例約1∶1來分析，認(rèn)為治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥寒溫并用，方能符合長(zhǎng)期患病患者寒熱錯(cuò)雜的病性特征?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與脾(胰)功能紊亂密切相關(guān)[12-13]。多選擇甘味藥物，甘味的五行歸脾，功效補(bǔ)益和中，不溫不燥，不會(huì)暗傷陰精，又甘淡養(yǎng)陰。且與應(yīng)用較多的苦味藥物配伍，苦能堅(jiān)陰，苦寒藥物燥熱之亢而保全陰氣，均符合傳統(tǒng)的消渴病陰虛燥熱的病機(jī)。同時(shí)，甘味緩解止痛，能減輕以骨痛為主要表現(xiàn)的患者痛苦。多選擇歸脾經(jīng)、腎經(jīng)藥物，脾旺則生化充足，氣血源源不斷；痰濁不生，氣血調(diào)達(dá)，濡養(yǎng)全身；入腎經(jīng)藥物可補(bǔ)髓填精，益陰助陽，活血通脈?？梢娡ㄟ^脾腎同調(diào)，從而改善2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者因“不通則痛”“不榮則痛”病癥。而從全部藥物的歸經(jīng)分析，入肝經(jīng)者最多。肝主藏血，在體合筋，連接骨節(jié)，2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的筋骨病變是肝腎同病的外在表現(xiàn)，又肝腎同源，故調(diào)腎不離疏肝、養(yǎng)肝等治法。

茯苓、澤瀉、地黃與藥物頻次較多的牡丹皮配伍，構(gòu)成六味地黃丸中的主要藥物，地黃偏補(bǔ)腎陰，補(bǔ)患者之不足而治本。茯苓、澤瀉、牡丹皮為其“三泄”藥物，祛濕、化濁、活血等以治患者之標(biāo)。四藥合用，補(bǔ)瀉兼顧，共治標(biāo)本。陳建鴻等[14]采用六味地黃丸治療55例2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者12月后，抗酒石酸酸性磷酸酶水平顯著低于對(duì)照組，骨鈣素水平明顯高于對(duì)照組，并明顯增加患者腰椎、股骨頸骨密度水平，提高臨床療效。另有多項(xiàng)研究顯示六味地黃丸可改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性疼痛、軀體和腦力疲勞等癥狀效果顯著[15-16]。又有研究顯示六味地黃丸治療腎陰虛證絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理可能與其上調(diào)CLCF1介導(dǎo)JAK-STAT信號(hào)通路、上調(diào) TNP1 基因促進(jìn)雌激素與其受體結(jié)合，促進(jìn)骨形成，改善骨質(zhì)疏松[17-18]。戴冰等[19]觀察牡丹皮作為主藥改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠模型的作用機(jī)制之一可能是通過調(diào)節(jié)股骨成骨細(xì)胞中OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)有關(guān)。

核心處方中茯苓為最核心藥物。茯苓味甘、淡，平。歸脾、腎等經(jīng)，屬淡滲利濕之品，然味甘平補(bǔ)陽，重健脾，助生氣、生血之功效，故能鼓動(dòng)機(jī)體陽氣、精血外達(dá)于肢體，對(duì)于因寒、瘀、虛所致肢節(jié)疼痛皆有效。與其他核心藥物桂枝、白術(shù)配伍，為《金匱要略》中苓桂術(shù)甘湯之主藥，白術(shù)加強(qiáng)茯苓之健脾功效，桂枝通陽化氣，合之共湊祛除因脾虛所生痰濁、瘀血之邪。苓桂術(shù)甘湯也應(yīng)用于糖尿病前期、糖尿病的治療中。梁厚策等[20]、柯斌等[21]研究表明，苓桂術(shù)甘湯可降低患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)等，改善胰島素抵抗。紅花，辛、溫，歸心、肝經(jīng)。功效為活血通經(jīng)，散瘀止痛。曹鵬沖等[22]觀察紅花煎劑對(duì)去卵巢大鼠模型能起到抑制腰椎骨量的丟失，提高腰椎骨的骨密度，促進(jìn)骨小梁變密、變粗，連續(xù)性增加，從而防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)的7組對(duì)藥中，在張雪竹等[23]研究白術(shù)-茯苓靶點(diǎn)-疾病相互作用網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)白術(shù)-茯苓改善骨質(zhì)疏松癥的作用靶點(diǎn)蛋白為PTGS2。二甲雙胍是治療糖尿病患者的基礎(chǔ)用藥，其較頻繁出現(xiàn)的胃痛、胃脹、惡心、泄瀉等胃腸道不良反應(yīng)往往影響患者的生存質(zhì)量。李晨[24]研究觀察到在服用二甲雙胍基礎(chǔ)上，加用茯苓-山藥可以明顯緩解患者的胃腸道不良反應(yīng)，并且有輔助二甲雙胍降糖的作用。

本研究初步總結(jié)了寒溫并用、以甘味為主的補(bǔ)腎健脾活血類中藥基于“通則不痛”“榮則不痛”治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥補(bǔ)瀉兼顧，共治標(biāo)本的用藥規(guī)律，并體現(xiàn)中醫(yī)原創(chuàng)思維中的首先確立2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥這一疾病，再進(jìn)一步確立腎虛血瘀證型，通過改善現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及中醫(yī)癥狀而凸顯病證結(jié)合診治模式[25]。今后，將增加樣本量加強(qiáng)用藥規(guī)律的臨床驗(yàn)證觀察及開展作用機(jī)制探討，以期更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。